Un nuevo estudio preclínico en ratones demuestra que las células precancerosas en el páncreas pueden ser eliminadas antes de que tengan la oportunidad de convertirse en tumores. El uso de una terapia experimental para atacar lesiones precancerosas microscópicas en el páncreas casi duplicó la supervivencia en modelos de ratón de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) en comparación con el mismo tratamiento administrado después de que se desarrolló el cáncer. La investigación, publicada hoy en Science, fue liderada por científicos médicos de la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pensilvania y el Abramson Cancer centre de Penn Medicine. Es la primera vez que los científicos han demostrado que una intervención médica podría detener el crecimiento de lesiones precancerosas en el páncreas antes de que se desarrollen en cáncer de páncreas, proporcionando una sólida evidencia para el floreciente campo de la intercepción del cáncer.
«Estoy convencido de que la intercepción del cáncer se convertirá en la próxima frontera de la terapia contra el cáncer», dijo el coautor principal Robert Vonderheide, MD, DPhil, director del Abramson Cancer centre. «El cáncer de páncreas tiene un pronóstico persistentemente malo, opciones de tratamiento limitadas y ninguna estrategia probada de detección o prevención. Si pudiéramos encontrar una manera de interceptarlo, de identificar y neutralizar las anomalías en sus primeras etapas hacia la malignidad, sería un cambio radical».
La intercepción del cáncer es una estrategia distinta de la prevención del cáncer
A diferencia de las estrategias de prevención, como recibir la vacuna contra el VPH o dejar de fumar, que tienen como objetivo evitar que el cáncer se forme por completo, la intercepción del cáncer se dirige a las primeras fases del camino de una célula hacia la malignidad. La colonoscopia es un ejemplo de «intercepción mecánica», ya que los pólipos precancerosos se eliminan antes de que se conviertan en cáncer colorrectal. Debido a que el cáncer se vuelve más difícil de tratar a medida que crece, el concepto de tratar crecimientos premalignos antes de que se conviertan en cáncer es lógico en teoría, pero difícil de probar.
«Este estudio proporciona una prueba de concepto preclínica de que la intercepción médica del cáncer funciona mejor que el tratamiento después de un diagnóstico», dijo la autora principal Minh Than, MD, PhD, investigadora clínica en Hematología-Oncología. «Este estudio nos muestra el poder de ser proactivos, en lugar de reactivos, cuando se trata de cáncer. Será emocionante evaluar esto en nuestros pacientes en la próxima fase de este trabajo».
La intercepción del cáncer a través de la inhibición de RAS es efectiva en ratones
Para este estudio, el equipo de investigación utilizó dos inhibidores experimentales que se dirigen al gen causante del cáncer, KRAS. Más del 90 por ciento de los cánceres de páncreas son impulsados por mutaciones de KRAS, la mutación causante de cáncer más común en todos los tipos de cáncer, que durante mucho tiempo se consideró «no tratable». En 2021, se aprobó el primer inhibidor de KRAS para tratar el cáncer de pulmón no microcítico, y desde entonces, otros inhibidores de KRAS han pasado a ensayos clínicos para múltiples tipos de cáncer, incluido el cáncer de páncreas.
La mayoría de los tumores de PDAC surgen de lesiones microscópicas conocidas como PanIN (neoplasias intraepiteliales pancreáticas) que son demasiado pequeñas para verse en las exploraciones, y casi todos los PanIN portan mutaciones de KRAS. Los PanIN son comunes en los páncreas de los adultos, pero solo una minoría muy pequeña se convierte en cáncer; los científicos no comprenden completamente qué causa este raro cambio maligno. Si bien este estudio no se centró en comprender la biología o mejorar la detección de PanIN, el equipo de investigación planteó la hipótesis de que eliminar estas lesiones tempranas con inhibidores de KRAS, incluso sin saber cuáles tienen potencial maligno, podría ser una estrategia efectiva para evitar que alguna vez se conviertan en PDAC.
El equipo evaluó dos compuestos descubiertos por Revolution Medicines, cuyos científicos contribuyeron al estudio. Ambos compuestos están diseñados para inhibir RAS cuando está en un estado activo o ENCENDIDO y promueve el crecimiento del cáncer. RMC-9945 es un compuesto herramienta preclínico que se dirige selectivamente a KRAS G12D, la forma más común de mutación de KRAS en el cáncer de páncreas, y representa una clase de inhibidores orales RAS(ON) G12D-selectivos, incluido el candidato a fármaco en investigación zoldonrasib (RMC-9805). RMC-7977 es un compuesto herramienta preclínico que se dirige a múltiples variantes de RAS(ON) y representa una clase de inhibidores orales RAS(ON) multiselectivos que incluye el candidato a fármaco en investigación daraxonrasib (RMC-6236).
El equipo de investigación utilizó un modelo de ratón inmunocompetente desarrollado por Penn, con un sistema inmunológico sano y funcional, considerado el estándar de oro mundial para la evaluación preclínica de posibles terapias para el PDAC. Primero, establecieron una línea de tiempo base del desarrollo de PanIN a PDAC en un grupo de control. Luego, trataron a un grupo de intervención con RMC-9945 o RMC-7977, después del desarrollo de PanIN, pero antes del desarrollo del tumor. Se observó una reducción de las lesiones precancerosas después de 10 días de tratamiento, con una reducción aún más pronunciada después de 28 días de tratamiento. En este hito, los tumores se desarrollaron más lentamente y la supervivencia de los ratones aumentó en comparación con los ratones que no recibieron la intervención. Luego, el equipo descubrió que el tratamiento a largo plazo con RMC-7977 en ratones con PanIN triplicó el tiempo medio de supervivencia en comparación con el grupo de control no tratado con PanIN. Finalmente, el grupo de intervención que recibió tratamiento antes de desarrollar tumores sobrevivió casi el doble de tiempo que el grupo de ratones que solo fue tratado después del desarrollo del tumor.
Próximo ensayo clínico centrado en pacientes de alto riesgo
«La comparación directa en este estudio sitúa a los PanIN en el mapa como posibles objetivos para la intercepción del cáncer y abre la puerta a la exploración de los inhibidores de KRAS en un nuevo entorno», dijo el coautor principal Ben Stanger, MD, PhD, el Hanna Wise Professor en Investigación del Cáncer y director del Penn Pancreatic Cancer Research centre. «Sin embargo, dado que los PanIN no se pueden ver en los exámenes de imagen y estamos hablando de tratar a personas que no tienen un diagnóstico de cáncer, debemos pensar cuidadosamente sobre cómo aplicar esta investigación preclínica a la población adecuada para los estudios en humanos».
El equipo tiene como objetivo traducir la investigación en un ensayo clínico centrado en pacientes de alto riesgo que ya están siendo monitoreados para detectar quistes pancreáticos, crecimientos más grandes que los PanIN, que aún tienen un bajo riesgo de cáncer, pero que normalmente se extirpan quirúrgicamente si crecen hasta cierto tamaño. Si este enfoque avanzara, el equipo de investigación anticipa que sería más aplicable a las personas con una predisposición genética al cáncer de páncreas, incluidas las mutaciones de los genes BRCA1, BRCA2 o PALB2, la pancreatitis hereditaria, los quistes precancerosos u otros factores de riesgo importantes. Finalmente, la estrategia podría considerarse para una gama más amplia de personas con riesgo intermedio.
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