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Uno de los sellos distintivos de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteínas llamadas Tau, que forman marañas fibrilares en el cerebro. Cuanto más severa es esta acumulación, más avanzada está la enfermedad.

La proteína Tau, también vinculada a numerosas otras enfermedades neurodegenerativas, se encuentra en un estado no estructurado en condiciones normales, pero en estados patológicos consiste en un núcleo rígido bien ordenado rodeado de segmentos flexibles. Estos segmentos desordenados forman una «capa difusa» que ayuda a determinar cómo interactúa Tau con otras moléculas.

Químicos del MIT han demostrado, por primera vez, que pueden utilizar la espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) para descifrar la estructura de esta capa difusa. Esperan que sus hallazgos contribuyan a los esfuerzos para desarrollar fármacos que interfieran con la acumulación de Tau en el cerebro.

Si queremos desagregar estas fibrillas de Tau con fármacos de moléculas pequeñas, entonces estos fármacos tendrán que penetrar esta capa difusa. Ese sería un futuro esfuerzo importante.

Mei Hong, profesora de química del MIT y autora principal del nuevo estudio

Jia Yi Zhang, estudiante de posgrado del MIT, es la autora principal del artículo, que aparece hoy en la Journal of the American Chemical Society. Aurelio Dregni, ex investigador postdoctoral del MIT, también es autor del estudio.

Analizando la capa difusa

En un cerebro sano, las proteínas Tau ayudan a estabilizar los microtúbulos, que proporcionan estructura a las células. Sin embargo, cuando las proteínas Tau se pliegan incorrectamente o se alteran de alguna otra manera, forman cúmulos que contribuyen a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la demencia frontotemporal.

Determinar la estructura de las marañas de Tau ha sido difícil porque gran parte de la proteína –aproximadamente el 80 por ciento– se encuentra en la capa difusa, que tiende a ser muy desordenada.

Esta capa difusa rodea un núcleo interno rígido que está formado por hebras de proteínas plegadas conocidas como láminas beta. Hong y sus colegas ya habían analizado la estructura del núcleo en una fibrilla de Tau particular utilizando RMN, que puede revelar las estructuras de las moléculas midiendo las propiedades magnéticas de los núcleos atómicos dentro de las moléculas.

Hasta ahora, la mayoría de los investigadores habían pasado por alto la capa difusa de Tau y se habían centrado en el núcleo rígido de las fibrillas porque esos segmentos desordenados cambian sus estructuras con tanta frecuencia que las técnicas estándar de caracterización de la estructura, como la criomicroscopía electrónica y la cristalografía de rayos X, no pueden capturarlos.

Sin embargo, en el nuevo estudio, los investigadores desarrollaron técnicas de RMN que les permitieron estudiar toda la proteína Tau. En un experimento, pudieron magnetizar protones dentro de los aminoácidos más rígidos y luego medir cuánto tiempo tardaba la magnetización en transferirse a los aminoácidos móviles. Esto les permitió rastrear la magnetización a medida que viajaba desde las regiones rígidas hasta los segmentos flexibles, y viceversa.

Utilizando este enfoque, los investigadores pudieron estimar la proximidad entre los segmentos rígidos y móviles. Complementaron este experimento midiendo los diferentes grados de movimiento de los aminoácidos en la capa difusa.

«Hemos desarrollado ahora una tecnología basada en RMN para examinar la capa difusa de una fibrilla de Tau de longitud completa, lo que nos permite capturar tanto las regiones dinámicas como el núcleo rígido», afirma Hong.

Dinámica de las proteínas

Para esta fibrilla en particular, los investigadores demostraron que la estructura general de la proteína Tau, que contiene alrededor de 10 dominios diferentes, se asemeja un poco a un burrito, con varias capas de la capa difusa envueltas alrededor del núcleo rígido.

Basándose en sus mediciones de la dinámica de las proteínas, los investigadores encontraron que estos segmentos se dividían en tres categorías. El núcleo rígido de la fibrilla estaba rodeado de regiones proteicas con movilidad intermedia, mientras que los segmentos más dinámicos se encontraban en la capa exterior.

Los segmentos más dinámicos de la capa difusa son ricos en el aminoácido prolina. En la secuencia de proteínas, estas prolinas están cerca de los aminoácidos que forman el núcleo rígido y se pensaba que estaban parcialmente inmovilizados. En cambio, son muy móviles, lo que indica que estas regiones ricas en prolina con carga positiva son repelidas por las cargas positivas de los aminoácidos que forman el núcleo rígido.

Este modelo estructural proporciona información sobre cómo las proteínas Tau forman marañas en el cerebro, dice Hong. De forma similar a como los priones desencadenan el plegamiento incorrecto de proteínas sanas en el cerebro, se cree que las proteínas Tau mal plegadas se adhieren a las proteínas Tau normales y actúan como una plantilla que las induce a adoptar la estructura anormal.

En principio, estas proteínas Tau normales podrían agregarse a los extremos de los filamentos cortos existentes o apilarse en los lados. El hecho de que la capa difusa envuelva el núcleo rígido indica que las proteínas Tau normales es más probable que se agreguen a los extremos de los filamentos para generar fibrillas más largas.

Los investigadores planean ahora explorar si pueden estimular a las proteínas Tau normales para que se ensamblen en el tipo de fibrillas que se observan en la enfermedad de Alzheimer, utilizando proteínas Tau mal plegadas de pacientes con Alzheimer como plantilla.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de la Salud.