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Nuevos datos provenientes de pacientes indios revelan que la COVID-19 grave está asociada a patrones de metilación mitocondrial distintos y a alteraciones en las proteínas mitocondriales, lo que apunta a una disrupción del metabolismo energético como una característica clave de la enfermedad crítica.

Estudio: SARS-CoV-2 alteró la metilación del ADN mitocondrial en pacientes indios con COVID-19. Crédito de la imagen: CI Photos / Shutterstock

Un estudio reciente publicado en la revista Scientific Reports reveló que los patrones de metilación del ADN mitocondrial y nuclear codificado mitocondrial se alteran en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

La infección por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se manifiesta de forma heterogénea, desde asintomática hasta una enfermedad que amenaza la vida. Los estudios sugieren que la gravedad de la enfermedad depende de factores del huésped y han identificado polimorfismos genéticos asociados con las vías inmunitarias y las interacciones huésped-virus. Explorar los factores de riesgo genéticos y epigenéticos relacionados con la gravedad y los resultados de la COVID-19 es primordial para desarrollar estrategias eficaces para mitigar su impacto.

Las modificaciones epigenéticas son cambios heredables en la expresión génica y desempeñan un papel esencial en la regulación génica. La metilación del ADN, un tipo de modificación epigenética, ha recibido una atención considerable como un biomarcador para el cáncer, la trombosis y las enfermedades cardiovasculares. Originalmente se pensaba que el genoma mitocondrial no estaba metilado, pero se informa que contiene citosinas metiladas. Sin embargo, la extensión, la relevancia biológica y la medición técnica de la metilación del ADN mitocondrial siguen sin estar claras.

Diseño del Estudio y Análisis de Metilación

En el presente estudio, los investigadores caracterizaron la metilación del ADN mitocondrial y nuclear codificado mitocondrial en pacientes con COVID-19 en India. Examinaron la metilación diferencial de 257 genes nucleares y mitocondriales específicos en 16 pacientes con COVID-19 (incluidos individuos fallecidos y recuperados) y en ocho controles sanos (HC). Los participantes fueron reclutados entre enero y abril de 2022. Más del 60% de la muestra tenía comorbilidades, predominantemente hipertensión y diabetes tipo 2, que no pudieron distinguirse de los efectos de la COVID-19 debido a las limitaciones relacionadas con la pandemia.

Los análisis de metilación diferencial se realizaron utilizando datos de secuenciación de bisulfito. Las regiones metiladas diferencialmente (DMR) se evaluaron para la hipermetilación y la hipometilación. Los niveles promedio de metilación porcentual no difirieron significativamente entre los pacientes con COVID-19 y los HC. Sin embargo, más del 40% de las DMR se detectaron en regiones intrónicas, mientras que hasta un tercio se encontraron en regiones promotoras. Los autores señalan que los enfoques basados en bisulfito para la metilación del ADN mitocondrial siguen siendo técnicamente desafiantes y deben interpretarse con cautela.

Metilación Diferencial por Resultado de la Enfermedad

El grupo de fallecidos tuvo 728 genes metilados diferencialmente (DMG), incluidos 364 genes hipometilados y 364 hipermetilados, en comparación con los HC. En el grupo recuperado, 188 genes estaban hipermetilados y 199 estaban hipometilados en comparación con los HC. Se realizaron comparaciones grupales para identificar los DMG específicos de la gravedad de la COVID-19, seguidas de análisis ontológicos de procesos biológicos, componentes celulares y funciones moleculares.

Además, los DMG significativos se sometieron a análisis de enriquecimiento de vías utilizando la base de datos Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). En el grupo de fallecidos, se encontraron 52 genes hipermetilados y 53 hipometilados en regiones promotoras. En los individuos recuperados, se encontraron 19 genes hipometilados y 33 hipermetilados en sitios promotores. El grupo de fallecidos tuvo 69 DMG únicos, en comparación con 16 en el grupo recuperado.

La fosforilación oxidativa, la cardiomiopatía diabética, las vías metabólicas y la termogénesis fueron las vías más enriquecidas asociadas con los genes hipermetilados. El ciclo del citrato y la termogénesis se enriquecieron para los genes hipometilados.

Alteraciones de las Proteínas Mitocondriales

Finalmente, para examinar los efectos de la COVID-19 en la salud mitocondrial, se realizó un ensayo inmunoenzimático (ELISA) para evaluar las proteínas involucradas en la importación y la fisión mitocondrial en una cohorte ampliada que incluyó a pacientes adicionales con COVID-19 y controles más allá del análisis de metilación.

La concentración de dinamina 1-like (DNM1L), un mediador esencial de la fisión mitocondrial, fue mayor en los pacientes con COVID-19 en comparación con los HC. Además, la translocasa de la membrana externa mitocondrial 20 (TOMM20) y TOMM22, que tienen funciones cruciales en la importación y la función mitocondrial, estaban significativamente elevadas en los pacientes con COVID-19.

Interpretación e Implicaciones

En resumen, los hallazgos revelan patrones de metilación diferencial asociados con la COVID-19 que afectan a los genes mitocondriales y nucleares codificados mitocondrialmente. Se detectaron DMG en regiones promotoras. El análisis de enriquecimiento de genes reveló términos asociados con la fosforilación oxidativa, la cetogénesis, la cadena de transporte de electrones, el proceso metabólico del ATP, el ciclo del ácido tricarboxílico y el complejo de deshidrogenasa del NADH. Aunque no se puede establecer la causalidad y los desequilibrios relacionados con la edad y el sexo pueden haber influido en los resultados, los hallazgos deben considerarse generadores de hipótesis, proporcionando información sobre la regulación epigenética mitocondrial y su posible papel en la patofisiología de la COVID-19.