Splicing

El cáncer está causado por genes defectuosos, pero lo que también moldea el comportamiento de una célula cancerosa es cómo se recortan y reorganizan las instrucciones de un gen antes de convertirse en las proteínas que mantienen viva a la célula.

Un estudio publicado en Nature Communications revela una nueva forma de medir directamente este proceso de edición, conocido como splicing. Es la primera vez que los científicos han podido obtener una visión clara de cómo los tumores reconfiguran sistemáticamente sus instrucciones genéticas para favorecer el crecimiento y la supervivencia, y podría indicar nuevas formas de controlar la enfermedad.

Como prueba de concepto, los investigadores utilizaron este método en biopsias de tumores sólidos. Identificaron alrededor de 120 posibles nuevos objetivos terapéuticos, moléculas que algún día podrían activarse o desactivarse para restablecer el equilibrio en la maquinaria de edición de las células.

En lugar de contar las partes, nuestro enfoque ha sido comprender el comportamiento, lo que ha abierto una nueva forma de navegar por la biología caótica de un tumor. Es temprano, pero nos proporciona un mapa mucho más claro de dónde buscar nuevas formas de atacar la enfermedad.

Dr. Miquel Anglada Girotto, primer autor del estudio e investigador postdoctoral del Centre for Genomic Regulation

Medir las ediciones en lugar de los editores

Dentro de cada célula, las instrucciones genéticas se copian primero en mensajes temporales. Antes de que se utilicen estos mensajes, la célula corta algunos segmentos y une el resto. Este paso de edición permite que un solo gen cree diferentes mensajes que producen diferentes proteínas, una característica necesaria para la vida compleja.

Casi todos los cánceres secuestran el splicing celular, alterando la forma en que se cortan y pegan los mensajes. Los tumores hacen esto para producir variantes de proteínas que les ayudan a crecer más rápido, esconderse del sistema inmunológico o resistir el tratamiento.

Para comprender este proceso, los científicos suelen medir las moléculas que realizan la edición, también conocidas como factores de splicing. Sin embargo, estos editores celulares pueden ser controlados de muchas maneras ocultas, con su actividad aparentemente sin cambios incluso cuando las propias proteínas están siendo destruidas, modificadas químicamente o trasladadas a diferentes partes de la célula. El resultado suele ser un cuadro confuso que dificulta el progreso en la búsqueda de nuevas formas de controlar la enfermedad.

Un equipo del Centre for Genomic Regulation en Barcelona y la Columbia University abordó este problema invirtiendo la lógica y midiendo las ediciones en sí, en lugar de los editores.

Los investigadores adaptaron una tecnología existente llamada VIPER para medir qué segmentos de un mensaje de un gen se conservan y cuáles se eliminan. Estos patrones actúan como huellas dactilares en los mensajes genéticos, revelando qué fuerzas de edición estaban realmente activas, independientemente de cómo se regulen los editores.

La técnica puede utilizarse con datos de secuenciación de ARN, que están ampliamente disponibles. Esto significa que la técnica puede aplicarse a miles de muestras existentes sin necesidad de nuevos experimentos.

Dos programas ocultos del cáncer

Los investigadores aplicaron VIPER a alrededor de 10.000 biopsias de tumores de 14 tipos diferentes de cáncer en The Cancer Genome Atlas, una base de datos pública. Cada biopsia se emparejó con muestras de tejido sano para su comparación.

Encontraron dos amplios programas de edición celular que aparecieron repetidamente en todos los tipos de cáncer. Un programa se comportó como un acelerador, volviéndose más activo en los tumores y asociándose con peores resultados para los pacientes. El otro se comportó como un freno, perdiendo fuerza en el cáncer y asociándose con una mejor supervivencia.

Este descubrimiento sugiere que los cánceres, a pesar de su diversidad, comparten estrategias comunes de edición celular que han permanecido ocultas a la investigación que se centra únicamente en los genes.

Cuando los investigadores buscaron características biológicas que ayudaran a inclinar el equilibrio de edición de una célula hacia el cáncer, encontraron alrededor de cien candidatos. Entre los más destacados se encontraba un gen llamado FUS, más conocido por su papel en las afecciones neurológicas. Aunque no se ha estudiado ampliamente en la investigación del cáncer, su fuerte señal predictiva sugiere que podría merecer una atención más estrecha.

Las implicaciones se extienden más allá del cáncer. Debido a que la técnica se centra en el resultado de la edición genética en lugar de la causa específica, podría aplicarse a muchas enfermedades en las que las células alteran la forma en que ensamblan sus instrucciones.

«Comenzamos con el cáncer porque los datos estaban disponibles, pero el enfoque podría funcionar para cualquier enfermedad en la que las células cambien la forma en que editan sus mensajes, incluidas las enfermedades neurológicas o las enfermedades inmunitarias», concluye el Dr. Anglada Girotto.