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Vitamina D y demencia: ¿puede proteger el cerebro?

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Vitamina D y su relación con la prevención de la demencia y el Alzheimer

Nuevas investigaciones sugieren que los niveles de vitamina D durante la mediana edad podrían desempeñar un papel crucial en la salud cerebral y la protección contra el deterioro cognitivo. Estudios recientes han vinculado la presencia de esta vitamina con la reducción de marcadores específicos asociados a la enfermedad de Alzheimer.

Vitamina D y su relación con la prevención de la demencia y el Alzheimer

Un análisis estadístico realizado con 793 adultos reveló que aquellos con niveles más altos de vitamina D en la mediana edad tendieron a presentar una menor cantidad de ovillos de proteína tau años después. Estos ovillos proteicos son acumulaciones tóxicas en las neuronas que se encuentran frecuentemente en los cerebros de personas con Alzheimer.

Para llegar a estas conclusiones, los investigadores midieron los niveles de vitamina D de los participantes en una evaluación inicial a los 39 años. Posteriormente, mediante escaneos cerebrales realizados un promedio de 16 años más tarde, se evaluaron los niveles de proteína tau y beta-amiloide. Aunque los participantes no tenían un diagnóstico de Alzheimer en el momento de las imágenes, el comportamiento anormal de estas proteínas se utilizó como un indicador de problemas cerebrales similares a los del Alzheimer que podrían estar desarrollándose.

El neurocientífico Martin David Mulligan, de la Universidad de Galway en Irlanda, señaló que estos resultados sugieren que niveles elevados de vitamina D en la mediana edad podrían ofrecer protección contra los depósitos de tau en el cerebro. Asimismo, indicó que niveles bajos de esta vitamina podrían representar un factor de riesgo modificable y tratable para reducir la probabilidad de desarrollar demencia.

Es importante destacar que, si bien existe una asociación, estos hallazgos no prueban una relación directa de causa y efecto y requieren de estudios adicionales para ser confirmados. La vitamina D puede obtenerse a través de la luz solar, alimentos y suplementos.

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Alzheimer: Nuevo Biomarcador en Sangre para Diagnóstico Temprano

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Investigadores han descubierto que la disminución de los niveles de PPP2R5C en la sangre podría ser una señal temprana de la patología de Alzheimer, ofreciendo nuevas perspectivas sobre la regulación de la proteína tau y futuras estrategias de diagnóstico.

Estudio: PPP2R5C neuronal en plasma como un posible biomarcador para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer

En un estudio reciente publicado en la revista Cell Reports Medicine, los investigadores identificaron la subunidad reguladora B’β de la proteína fosfatasa 2 (PPP2R5C) como un posible biomarcador temprano asociado con la enfermedad de Alzheimer (AD).

Patología de la enfermedad de Alzheimer y la necesidad de biomarcadores tempranos

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y afecta desproporcionadamente a la población envejecida. Los cambios patológicos en la enfermedad de Alzheimer comienzan décadas antes de la aparición de los síntomas, lo que destaca la importancia de identificar biomarcadores tempranos fiables para permitir intervenciones modificadoras de la enfermedad en etapas preclínicas. Las herramientas de diagnóstico actuales, como la tomografía por emisión de positrones (PET) y el análisis del líquido cefalorraquídeo (CSF), son costosas e invasivas, lo que limita su aplicación clínica generalizada.

Una característica central de la patología de la enfermedad de Alzheimer es la hiperfosforilación de la proteína tau, que altera la estabilidad de los microtúbulos y promueve la formación de ovillos neurofibrilares (NFTs), lo que finalmente conduce a la disfunción neuronal y la muerte celular. Dado que la fosforilación de la proteína tau desempeña un papel fundamental en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, los reguladores de la fosforilación de la proteína tau pueden servir como candidatos a biomarcadores de diagnóstico.

La proteína fosfatasa 2A (PP2A) representa aproximadamente el 70% de la actividad total de la fosfatasa tau en el cerebro humano. PP2A es un complejo heterotrimérico compuesto por subunidades de andamiaje y catalíticas asociadas con subunidades reguladoras variables. PPP2R5C está altamente expresada en el cerebro, y investigaciones previas han relacionado un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen PPP2R5C con el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Antes de este estudio, no estaba claro si la PPP2R5C en sí misma podría funcionar como un biomarcador de diagnóstico.

Identificación proteómica de PPP2R5C en exosomas derivados de neuronas

Los investigadores investigaron los niveles de PPP2R5C en exosomas derivados de neuronas (NDEs) aislados de muestras de plasma. La cohorte de descubrimiento incluyó a 4 individuos cognitivamente normales (CN), 4 participantes con enfermedad de Alzheimer familiar presintomática (pre-FAD) y 5 pacientes con enfermedad de Alzheimer familiar (FAD). El análisis proteómico sin etiquetar mostró que un péptido específico de PPP2R5C disminuyó progresivamente de pre-FAD a FAD en comparación con los controles cognitivamente normales.

Esta observación se validó en una segunda cohorte que constaba de 32 controles CN, 20 pacientes con enfermedad de Alzheimer esporádica y 12 individuos con deterioro cognitivo leve amnésico (aMCI) utilizando un análisis NDE dirigido. Los hallazgos sugirieron que la expresión reducida de PPP2R5C puede estar asociada con los procesos patológicos tempranos de la enfermedad de Alzheimer.

PPP2R5C plasmática como un biomarcador mínimamente invasivo

Dado que el aislamiento de NDEs del plasma es técnicamente desafiante, los investigadores evaluaron la PPP2R5C plasmática total como un candidato a biomarcador más práctico. En una tercera cohorte que comprendía 15 pacientes con FAD y 15 controles CN, los niveles de PPP2R5C plasmática fueron significativamente más bajos en los pacientes con AD.

Análisis adicionales mostraron que los niveles de PPP2R5C plasmática fueron aproximadamente un 61,3% más bajos en aMCI y un 31,6% más bajos en AD que en los controles CN. El grupo de AD exhibió un 52,1% menos de PPP2R5C plasmática que el grupo de aMCI.

La PPP2R5C plasmática distinguió la enfermedad de Alzheimer de los controles CN con un área bajo la curva característica operativa del receptor (AUROC) de 0,8494 y diferenció aMCI de los controles con un AUROC de 0,7360. La diferenciación entre aMCI y AD produjo un AUROC de 0,5931, lo que indica una capacidad limitada de discriminación de etapas.

La PPP2R5C plasmática se asoció positivamente con las puntuaciones del Examen del Estado Mental Mini (MMSE) y se correlacionó negativamente con los niveles de tau 181 fosforilada en plasma (p-tau181), p-tau217 y p-tau231, lo que respalda su relevancia para la patología de la proteína tau.

Patrones de expresión cerebral y cambios tempranos en la etapa de Braak

Los análisis cerebrales post mortem revelaron niveles más bajos de PPP2R5C en pacientes con enfermedad de Alzheimer envejecidos en comparación con individuos CN jóvenes y CN envejecidos, lo que sugiere que el envejecimiento por sí solo no reduce sustancialmente la expresión de PPP2R5C.

La tinción inmunohistoquímica de muestras cerebrales de Alzheimer clasificadas por Braak mostró que la expresión de PPP2R5C disminuyó tan pronto como en la etapa II de Braak, cuando los NFTs aún eran relativamente limitados. En las etapas II y IV de Braak, los niveles de PPP2R5C se mantuvieron constantemente bajos a pesar del aumento de la acumulación de NFTs, lo que respalda la hipótesis de que la reducción de PPP2R5C puede preceder a una patología tau extensa.

Papel mecanicista de PPP2R5C en la regulación de la proteína tau

Los experimentos de co-inmunoprecipitación demostraron la interacción entre PPP2R5C y la proteína tau. El aumento de la expresión de PPP2R5C redujo los niveles de proteína tau fosforilada y proteína tau total al tiempo que mejoraba la actividad enzimática de PP2A. El silenciamiento de PPP2R5C disminuyó la actividad de PP2A, lo que sugiere un papel regulador más que una mera asociación correlativa.

Los experimentos con inhibidores farmacológicos indicaron que la degradación de la proteína tau impulsada por PPP2R5C se bloqueó mediante inhibidores de la autofagia-lisosoma, incluidos la cloroquina, la leupeptina y el cloruro de amonio, pero no mediante el inhibidor del proteasoma MG132. Estos hallazgos implican la vía autofagolisosomal en la eliminación de la proteína tau mediada por PPP2R5C.

Dado que el complejo unc-51-like kinase 1 (ULK1) regula la inducción temprana de la autofagia, los investigadores evaluaron su participación. El inmunoblotting mostró una correlación negativa entre la expresión de PPP2R5C y la proteína ULK1 fosforilada. El acoplamiento molecular sugirió que PPP2R5C se une a una región accesible en ULK1, y la co-inmunoprecipitación confirmó la interacción, aunque la afinidad de unión no se cuantificó directamente.

Implicaciones clínicas y necesidades de validación futura

En conjunto, los hallazgos sugieren que PPP2R5C puede servir como un candidato a biomarcador plasmático asociado con los procesos patológicos tempranos de la enfermedad de Alzheimer. La reducción de PPP2R5C pareció preceder a la hiperfosforilación de la proteína tau y no se observó en individuos cognitivamente normales envejecidos.

Mecanísticamente, PPP2R5C interactúa con la proteína tau, modula la actividad de PP2A y promueve la degradación de la proteína tau a través de una vía autofagolisosomal dependiente de ULK1. Sin embargo, el estudio no establece PPP2R5C como un marcador diagnóstico definitivo.

Se necesitan estudios de cohorte más amplios, longitudinales y étnicamente diversos para validar estos hallazgos. La estandarización de los ensayos y los estudios de reproducibilidad serán esenciales antes de que la PPP2R5C plasmática pueda incorporarse a los flujos de trabajo de detección clínica o de diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer.

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Salud

Alzheimer: Microglía, ¿aliada o enemiga en la propagación de la proteína Tau?

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Investigadores del Glenn Biggs Institute for Alzheimer’s and Neurodegenerative Diseases en UT Health San Antonio han recibido una beca de $402,500 del Cure Alzheimer’s Fund para estudiar cómo las microglías, las células inmunitarias residentes del cerebro, podrían paradójicamente contribuir a la propagación de formas tóxicas de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer.

Sarah C. Hopp, PhD, profesora asociada de farmacología del Biggs Institute y del South Texas Alzheimer’s Disease Research Center, junto con su equipo, han sido fundamentales en el descubrimiento del comportamiento de las microglías. UT Health San Antonio es el centro de salud académico de The University of Texas at San Antonio.

A partir de este mes, el laboratorio de Hopp probará la hipótesis de que la captación de tau por las microglías es un mecanismo clave que impulsa su propagación por el cerebro, y que vías moleculares específicas determinan si este proceso protege o daña a las neuronas. El Cure Alzheimer’s Fund, también conocido como CureAlz, es una organización sin fines de lucro que financia investigaciones «con la mayor probabilidad de prevenir, ralentizar o revertir la enfermedad de Alzheimer».

Un artículo que describe el próximo estudio de Hopp, publicado en el sitio web de CureAlz y titulado «How Do Microglia Contribute to the Spread of Tau Pathology in Alzheimer’s Disease?» (¿Cómo contribuyen las microglías a la propagación de la patología de tau en la enfermedad de Alzheimer?), señala que, si bien los agregados de tau son una característica definitoria de la enfermedad de Alzheimer y están estrechamente relacionados con la pérdida de células cerebrales, los problemas de memoria y el deterioro cognitivo, todavía se desconoce mucho sobre cómo se propaga y qué papel juega el sistema inmunológico del cerebro en este proceso.

Existe evidencia, según el artículo, de que las formas tóxicas de tau, que se han «mal plegado» o vuelto disfuncionales, actúan como una «mala influencia».

«Cuando se encuentran con proteínas tau sanas cercanas, las hacen mal plegar también, desencadenando una reacción en cadena que se propaga de una región del cerebro a otra», según el artículo. «Las microglías… son de las primeras en encontrarse con estas ‘semillas’ tóxicas de tau. Normalmente, las microglías protegen el cerebro al eliminar desechos y ayudar a reparar el daño. Pero cada vez hay más evidencia que sugiere que las microglías también pueden contribuir a la propagación de tau al engullir tau mal plegado y liberarlo inadvertidamente, amplificando así sus efectos nocivos».

Las microglías estresadas pueden liberar toxinas

El artículo señala que el equipo de Hopp ya ha identificado la maquinaria celular que permite a las microglías internalizar tau y ha mapeado los puntos de control que determinan si las microglías destruyen con éxito el tau o lo liberan nuevamente al cerebro, encontrando que solo alrededor de una cuarta parte de las microglías captan tau mal plegado.

El equipo también ha descubierto que esta subpoblación expresa un conjunto único de genes relacionados con la endocitosis (el proceso por el cual las microglías engullen tau), el estrés en los centros de reciclaje de las células (lisosomas) y la migración.

Estos cambios sugieren que cuando las microglías ingieren demasiado tau, su capacidad para digerirlo adecuadamente se descompone, lo que las lleva a liberar señales inflamatorias y posiblemente a propagar el tau en lugar de eliminarlo, según el artículo.

Experimentos adicionales confirmaron este patrón: al principio, las microglías redujeron la acumulación de tau, pero con el tiempo, el estrés en sus lisosomas provocó que liberaran «semillas» de tau que podrían propagar aún más la patología.

El equipo también ha descubierto que el receptor LRP1 (para proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad) es esencial para la captación de tau, ya que la eliminación de LRP1 redujo drásticamente la cantidad de tau internalizado por las microglías.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que, si bien las microglías inicialmente ayudan a proteger el cerebro al eliminar el tau, el estrés prolongado o las vulnerabilidades genéticas pueden convertir este proceso protector en uno que empeora la enfermedad, según el artículo.

La nueva misión del equipo de Hopp

El equipo de Hopp perseguirá tres objetivos complementarios:

  • Identificar qué hace que ciertas microglías sean más propensas a engullir tau que otras – Utilizando un mapeo avanzado de la expresión génica, microglías derivadas de células madre humanas y tejido cerebral post mortem de la enfermedad de Alzheimer, definirán la «huella digital» distinta de estas células que engullen tau. Esto ayudará a revelar qué características celulares o señales ambientales impulsan a las microglías hacia este papel especializado.
  • Estudiar cómo las microglías pasan de ser limpiadoras de tau a propagadoras de tau – El equipo se centrará en dos procesos: la migración de las microglías y el sistema lisosomal o de reciclaje para determinar cuándo y cómo se rompen los roles protectores de las microglías. Comprender esta transición podría descubrir nuevos puntos de intervención para preservar la función saludable de las microglías.
  • Probar si la captación de tau a través del receptor LRP1 es esencial para la progresión de la enfermedad – Utilizando ratones modificados genéticamente para que tengan microglías que carecen de LRP1, determinarán si bloquear esta vía ralentiza o previene la propagación de tau a través de las regiones cerebrales conectadas.

«En conjunto, estos estudios aclararán si las microglías actúan como barreras o aceleradores en la cascada de la enfermedad de Alzheimer», concluye el artículo. «Al identificar los interruptores moleculares que controlan este proceso, el trabajo de la Dra. Hopp podría abrir la puerta a nuevos tratamientos destinados a mantener las microglías en su modo protector, eliminando las proteínas tóxicas en lugar de ayudar a propagarlas».

Fuente:

The University of Texas at San Antonio Health Science Center

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Tecnología

Alzheimer: Revelan estructura de la «capa difusa» de la proteína Tau

by Editor de Tecnologia
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Uno de los sellos distintivos de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteínas llamadas Tau, que forman marañas fibrilares en el cerebro. Cuanto más severa es esta acumulación, más avanzada está la enfermedad.

La proteína Tau, también vinculada a numerosas otras enfermedades neurodegenerativas, se encuentra en un estado no estructurado en condiciones normales, pero en estados patológicos consiste en un núcleo rígido bien ordenado rodeado de segmentos flexibles. Estos segmentos desordenados forman una «capa difusa» que ayuda a determinar cómo interactúa Tau con otras moléculas.

Químicos del MIT han demostrado, por primera vez, que pueden utilizar la espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) para descifrar la estructura de esta capa difusa. Esperan que sus hallazgos contribuyan a los esfuerzos para desarrollar fármacos que interfieran con la acumulación de Tau en el cerebro.

Si queremos desagregar estas fibrillas de Tau con fármacos de moléculas pequeñas, entonces estos fármacos tendrán que penetrar esta capa difusa. Ese sería un futuro esfuerzo importante.

Mei Hong, profesora de química del MIT y autora principal del nuevo estudio

Jia Yi Zhang, estudiante de posgrado del MIT, es la autora principal del artículo, que aparece hoy en la Journal of the American Chemical Society. Aurelio Dregni, ex investigador postdoctoral del MIT, también es autor del estudio.

Analizando la capa difusa

En un cerebro sano, las proteínas Tau ayudan a estabilizar los microtúbulos, que proporcionan estructura a las células. Sin embargo, cuando las proteínas Tau se pliegan incorrectamente o se alteran de alguna otra manera, forman cúmulos que contribuyen a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la demencia frontotemporal.

Determinar la estructura de las marañas de Tau ha sido difícil porque gran parte de la proteína –aproximadamente el 80 por ciento– se encuentra en la capa difusa, que tiende a ser muy desordenada.

Esta capa difusa rodea un núcleo interno rígido que está formado por hebras de proteínas plegadas conocidas como láminas beta. Hong y sus colegas ya habían analizado la estructura del núcleo en una fibrilla de Tau particular utilizando RMN, que puede revelar las estructuras de las moléculas midiendo las propiedades magnéticas de los núcleos atómicos dentro de las moléculas.

Hasta ahora, la mayoría de los investigadores habían pasado por alto la capa difusa de Tau y se habían centrado en el núcleo rígido de las fibrillas porque esos segmentos desordenados cambian sus estructuras con tanta frecuencia que las técnicas estándar de caracterización de la estructura, como la criomicroscopía electrónica y la cristalografía de rayos X, no pueden capturarlos.

Sin embargo, en el nuevo estudio, los investigadores desarrollaron técnicas de RMN que les permitieron estudiar toda la proteína Tau. En un experimento, pudieron magnetizar protones dentro de los aminoácidos más rígidos y luego medir cuánto tiempo tardaba la magnetización en transferirse a los aminoácidos móviles. Esto les permitió rastrear la magnetización a medida que viajaba desde las regiones rígidas hasta los segmentos flexibles, y viceversa.

Utilizando este enfoque, los investigadores pudieron estimar la proximidad entre los segmentos rígidos y móviles. Complementaron este experimento midiendo los diferentes grados de movimiento de los aminoácidos en la capa difusa.

«Hemos desarrollado ahora una tecnología basada en RMN para examinar la capa difusa de una fibrilla de Tau de longitud completa, lo que nos permite capturar tanto las regiones dinámicas como el núcleo rígido», afirma Hong.

Dinámica de las proteínas

Para esta fibrilla en particular, los investigadores demostraron que la estructura general de la proteína Tau, que contiene alrededor de 10 dominios diferentes, se asemeja un poco a un burrito, con varias capas de la capa difusa envueltas alrededor del núcleo rígido.

Basándose en sus mediciones de la dinámica de las proteínas, los investigadores encontraron que estos segmentos se dividían en tres categorías. El núcleo rígido de la fibrilla estaba rodeado de regiones proteicas con movilidad intermedia, mientras que los segmentos más dinámicos se encontraban en la capa exterior.

Los segmentos más dinámicos de la capa difusa son ricos en el aminoácido prolina. En la secuencia de proteínas, estas prolinas están cerca de los aminoácidos que forman el núcleo rígido y se pensaba que estaban parcialmente inmovilizados. En cambio, son muy móviles, lo que indica que estas regiones ricas en prolina con carga positiva son repelidas por las cargas positivas de los aminoácidos que forman el núcleo rígido.

Este modelo estructural proporciona información sobre cómo las proteínas Tau forman marañas en el cerebro, dice Hong. De forma similar a como los priones desencadenan el plegamiento incorrecto de proteínas sanas en el cerebro, se cree que las proteínas Tau mal plegadas se adhieren a las proteínas Tau normales y actúan como una plantilla que las induce a adoptar la estructura anormal.

En principio, estas proteínas Tau normales podrían agregarse a los extremos de los filamentos cortos existentes o apilarse en los lados. El hecho de que la capa difusa envuelva el núcleo rígido indica que las proteínas Tau normales es más probable que se agreguen a los extremos de los filamentos para generar fibrillas más largas.

Los investigadores planean ahora explorar si pueden estimular a las proteínas Tau normales para que se ensamblen en el tipo de fibrillas que se observan en la enfermedad de Alzheimer, utilizando proteínas Tau mal plegadas de pacientes con Alzheimer como plantilla.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de la Salud.

Fuente:

Massachusetts Institute of Technology

Referencia del diario:

DOI: 10.1021/jacs.5c18540

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