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Un estudio reciente publicado en la revista Nature ha delineado la neurogénesis en el hipocampo humano a lo largo de la edad adulta, el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer (EA), al tiempo que señala que la relevancia funcional de estos procesos para la cognición humana aún no se comprende completamente.

Antecedentes: Neurogénesis en roedores versus humanos

Los mecanismos epigenéticos y transcripcionales subyacentes a la generación de neuronas a partir de células madre neurales (CMN) están bien establecidos en roedores. La neurogénesis hipocampal desempeña un papel vital en la memoria y el aprendizaje al reclutar neuronas inmaduras en circuitos de memoria y promover la formación de la memoria. La neurogénesis disminuye con la edad y se ve afectada en modelos de EA en ratones.

En contraste, el destino de la neurogénesis en humanos está poco definido. La ocurrencia de neurogénesis en el hipocampo adulto ha sido objeto de debate. Se ha confirmado la presencia de neuronas inmaduras en el cerebro humano adulto y en la EA. Un subconjunto de células progenitoras muestra signos de proliferación continua en el cerebro humano adulto; sin embargo, persisten lagunas clave en el conocimiento, particularmente con respecto a cómo estas firmas moleculares se traducen en resultados cognitivos funcionales.

Perfilado multi-ómico de un solo núcleo del hipocampo humano

Los investigadores analizaron núcleos aislados de hipocampos post mortem humanos utilizando un ensayo de accesibilidad de la cromatina con secuenciación de transposasa (snATAC-seq) y secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNA-seq). Se analizaron perfiles de secuencia de 85.977 núcleos de adultos jóvenes con memoria intacta, denominados la cohorte de adultos jóvenes, para establecer vías reguladoras neurogénicas.

La agrupación no supervisada de datos de snRNA-seq identificó 12 tipos de células en el hipocampo, incluidos neuroblastos, astrocitos, neuronas inmaduras, células granulares maduras, células progenitoras de oligodendrocitos y oligodendrocitos maduros. Los análisis de expresión diferencial de genes y de vías identificaron 169 vías y 4.166 genes expresados diferencialmente (DEG), todos ellos sobreexpresados en neuroblastos en comparación con los oligodendrocitos maduros.

Trayectorias de desarrollo y análisis de velocidad de ARN

Se examinaron los tiempos latentes de los grupos de neuroblastos, astrocitos, células granulares maduras y neuronas inmaduras para identificar las CMN y sus trayectorias de desarrollo utilizando el análisis de velocidad de ARN. Esto mostró un flujo direccional desde las CMN hacia los astrocitos y hacia los neuroblastos hasta las células granulares maduras a través de las neuronas inmaduras. Las CMN expresaron bajos niveles de marcadores neuronales, pero altos niveles de sustitutos de la pluripotencia en comparación con las neuronas inmaduras y los neuroblastos.

El análisis snATAC-seq permitió una evaluación ortogonal de la pluripotencia a través de la accesibilidad de la cromatina. Se observó una alta accesibilidad de la cromatina en regiones asociadas con el potencial multilineal en las CMN. En contraste, los sustitutos de la maduración neuronal mostraron altos niveles de cromatina abierta en las neuronas inmaduras y los neuroblastos. Las regiones de accesibilidad diferencial (DAR) y los DEG superiores en las CMN se redujeron en las neuronas inmaduras y los neuroblastos.

Por el contrario, las DAR y los DEG superiores en los neuroblastos se redujeron en las CMN. Los DEG superiores en las neuronas inmaduras tenían baja expresión en las CMN y expresión moderada en los neuroblastos. Las vías de desarrollo se redujeron en las neuronas inmaduras y los neuroblastos, pero se enriquecieron en las CMN. Los motivos superiores en las CMN incluyeron el transductor de señal y el activador de la transcripción 3 (STAT3), STAT4, STAT5, factor nuclear I B (NFIB) y gen similar a adenoma pleomórfico 1 (PLAGL1).

En las neuronas inmaduras, los motivos superiores incluyeron el factor nuclear eritroide 2 (NFE2), PBX homeobox 2 (PBX2), Meis homeobox 2 (MEIS2) y factor regulador X2 (RFX2). Estos patrones sugieren un cambio de factores de transcripción que promueven la proliferación y el mantenimiento de las CMN a aquellos que regulan la diferenciación y la maduración en las neuronas inmaduras. Los investigadores examinaron entonces los efectos del diagnóstico cognitivo y la edad en la neurogénesis.

Neurogénesis a través del envejecimiento, la patología preclínica y la enfermedad de Alzheimer

Se secuenciaron núcleos hipocampales de personas mayores sanas sin deterioro cognitivo, adultos con EA y adultos con patología intermedia preclínica. También se analizaron muestras de SuperAgers. Estos individuos tenían 80 años o más y obtuvieron resultados en pruebas de memoria episódica comparables o mejores que los de personas de entre 50 y 59 años. Todos los tipos de células detectados en la cohorte de adultos jóvenes se observaron en estos grupos.

Los grupos de EA y patología preclínica tenían significativamente más CMN que las personas mayores sanas. La cohorte de EA tenía significativamente menos neuronas inmaduras y neuroblastos que los adultos jóvenes y las personas mayores sanas, y menos neuronas inmaduras que el grupo de patología preclínica. La mayoría de los cambios relacionados con el diagnóstico y la edad se observaron en los recuentos de DAR en lugar de los recuentos de DEG, lo que destaca la accesibilidad de la cromatina como un discriminador más fuerte de las trayectorias cognitivas que la abundancia de transcritos.

Un subconjunto de DAR se redujo específicamente en las neuronas inmaduras y los neuroblastos en el grupo de patología preclínica en comparación con los SuperAgers, las personas mayores sanas y los adultos jóvenes. Estas DAR se redujeron aún más en la EA. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones en la accesibilidad de la cromatina pueden contribuir a trayectorias neurogénicas interrumpidas durante el deterioro cognitivo. Algunos de los primeros cambios relacionados con la edad fueron detectables en la accesibilidad de la cromatina en la etapa de las CMN.

Firmas de resiliencia cognitiva en los SuperAgers

La cohorte de SuperAgers exhibió un número significativamente mayor de neuronas inmaduras en comparación con otros grupos y más neuroblastos que la cohorte de EA. Este perfil fue atribuible a los patrones de DAR. La cohorte de SuperAgers tenía 7.058 y 674 DAR sobreexpresados en neuronas inmaduras y neuroblastos, respectivamente, en comparación con otras cohortes.

Se calcularon puntuaciones de resiliencia para detectar la direccionalidad consistente de los efectos de la cromatina y la transcripción en las cohortes en lugar de medir directamente el rendimiento cognitivo. Se observó una firma clara en las neuronas inmaduras y los neuroblastos, con la mayoría de los picos y genes permaneciendo estables en los SuperAgers, los adultos jóvenes y las personas mayores sanas, pero reducidos en la EA.

Análisis adicionales indicaron que la preservación de la integridad de las sinapsis excitatorias era una característica del envejecimiento cognitivo saludable. Las interacciones regulatorias que involucran a los astrocitos y las neuronas piramidales de CA1 también distinguieron el envejecimiento exitoso del envejecimiento patológico. Los autores señalan que los tamaños de cohorte relativamente pequeños y la considerable variabilidad interindividual justifican una interpretación cautelosa.

Conclusiones e implicaciones terapéuticas

El estudio delineó firmas moleculares de la neurogénesis en el hipocampo humano y sus cambios a lo largo de la edad y el estado cognitivo. Las diferencias en la accesibilidad de la cromatina a lo largo del espectro neurogénico sugieren que las alteraciones epigenéticas pueden ser firmas más definitivas de las trayectorias cognitivas asociadas al envejecimiento que los cambios en la expresión génica. La delimitación de estos mecanismos y su interacción con la dinámica de la red hipocampal más amplia puede informar estrategias terapéuticas dirigidas a preservar la función cognitiva en el envejecimiento. Sin embargo, se necesita más investigación para establecer vínculos causales entre estos patrones moleculares y el rendimiento cognitivo.