Damon Runyon se encuentra brindando apoyo a jóvenes científicos que impulsan la innovación en la investigación contra el cáncer, según reporta News-Medical.
Investigadores liderados por Xian-Yang Qin en el Centro de Ciencias Médicas Integrativas (IMS) de RIKEN en Japón han desarrollado un puntaje que predice el riesgo de cáncer de hígado. El estudio, publicado en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences, establece que la proteína MYCN impulsa la tumorigénesis hepática, específicamente en el subtipo más agresivo de este cáncer. La investigación caracteriza el microambiente de los genes que permiten la sobreexpresión de MYCN y describe un algoritmo de aprendizaje automático que utiliza estos datos para predecir la probabilidad de que un hígado sin tumores desarrolle cáncer.
El cáncer de hígado, o carcinoma hepatocelular, causa más de 800.000 muertes en todo el mundo cada año. La alta tasa de mortalidad se debe a que a menudo se detecta en etapas avanzadas y a que la tasa de recurrencia oscila entre el 70% y el 80%. Con la esperanza de encontrar un método preciso para predecir qué hígados están en riesgo antes de que se desarrollen tumores, Qin y su equipo han estado estudiando la proteína MYCN.
El gen MYCN se ha identificado como un factor que contribuye al cáncer de hígado que se desarrolla a partir de hígados dañados, pero el mecanismo exacto no estaba claro. Los investigadores plantearon la hipótesis de que, si su sobreexpresión conduce directamente a la tumorigénesis, sería un biomarcador ideal para un estudio más profundo. Para probar su teoría, el equipo utilizó un sistema de transposón basado en la inyección hidroдинаmica en la vena de la cola para insertar MYCN en el genoma del hígado de ratones, logrando así una sobreexpresión de MYCN.
Los resultados mostraron que, al sobreexpresar MYCN junto con AKT (siempre activo), el 72% de los ratones desarrollaron tumores hepáticos en 50 días. Diversas pruebas confirmaron que estos tumores presentaban las características del carcinoma hepatocelular humano. No se desarrollaron tumores al sobreexpresar solo uno de estos genes.
Comprender cómo las señales microambientales tempranas desencadenan la tumorigénesis hepática es crucial para desarrollar estrategias para contrarrestarla. Para caracterizar este microambiente, los investigadores recurrieron a la transcriptómica espacial, una técnica que revela qué genes están activos en un tejido y dónde se produce esa actividad. En un modelo de ratón de cáncer de hígado asociado a disfunción metabólica, utilizaron este método para analizar la expresión génica a lo largo del tiempo y en diferentes ubicaciones a medida que se desarrollaban los tumores, centrándose en las áreas donde MYCN estaba aumentando. Descubrieron un grupo de 167 genes que se expresaban de manera diferente en secciones del hígado sin tumores que presentaban niveles elevados de MYCN. Este grupo lo denominaron el «nicho MYCN».
A partir de los datos de transcriptómica espacial de ratones, los investigadores desarrollaron un modelo de aprendizaje automático capaz de evaluar las características de un patrón de expresión génica y generar un puntaje que indica si corresponde o no a un nicho MYCN. El modelo tiene una precisión del 93%.
El puntaje del nicho MYCN se calculó luego para conjuntos de datos de carcinoma hepatocelular humano. Los pacientes con puntajes más altos mostraron un mayor riesgo de recurrencia del tumor y peores resultados clínicos. Esta relación fue más fuerte cuando el puntaje se derivó de tejido no tumoral que de tejido tumoral. Por lo tanto, este puntaje representa un biomarcador espacial innovador que predice el pronóstico basándose en los microambientes que promueven la formación de tumores.
Hemos desarrollado una estrategia clínicamente aplicable para identificar a pacientes de alto riesgo mediante el análisis de la expresión génica en tejido hepático no tumoral. Al integrar la transcriptómica espacial con el aprendizaje automático, hemos establecido un puntaje de nicho MYCN que predice el riesgo de recurrencia y detecta microambientes precancerosos propensos a la tumorigénesis de novo.
En el futuro, nuestro objetivo es analizar más a fondo los mecanismos biológicos capturados por los puntajes de características espaciales derivados del aprendizaje automático y determinar cómo se establecen y mantienen los entornos permisivos para el cáncer.
Xian-Yang Qin, Centro de Ciencias Médicas Integrativas de RIKEN
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DOI: 10.1073/pnas.2521923123
La inflamación crónica es un factor que puede tanto promover como suprimir el cáncer, dependiendo del contexto. Elementos clave como NF-κB, IL-6, STAT3, TAMs, MDSCs y Tregs orquestan un microambiente tumoral permisivo. La inmunoterapia, en particular los inhibidores de puntos de control inmunitario, ha revolucionado el tratamiento, aunque las respuestas siguen siendo heterogéneas. Esta revisión examina los mecanismos del cáncer impulsado por la inflamación, los esfuerzos traslacionales dirigidos a las vías inflamatorias y las estrategias clínicas que integran la inmunoterapia con agentes y biomarcadores antiinflamatorios. Las tecnologías emergentes, como la inteligencia artificial, la modulación del microbioma, la ómica unicelular y la edición genética, prometen refinar la terapia de precisión y superar la resistencia.
Introducción
Desde la observación de Virchow en el siglo XIX, la inflamación ha sido validada como una característica distintiva del cáncer. Hasta el 20% de los cánceres están relacionados con infecciones crónicas, autoinmunidad o exposiciones ambientales. La inflamación impulsa todas las etapas de la tumorigénesis y modula la respuesta terapéutica. Esta revisión sintetiza los avances mecanicistas, traslacionales y clínicos en el eje cáncer-inflamación.
Conocimientos mecanicistas
Vías de señalización: NF-κB y STAT3 promueven la supervivencia, la angiogénesis y la inmunosupresión. COX-2/PGE2 impulsa la proliferación y el reclutamiento de MDSC.
Células inmunitarias: Los TAMs (polarizados hacia M2), MDSCs, Tregs y neutrófilos N2 suprimen la inmunidad antitumoral. Los análisis unicelulares revelan heterogeneidad y objetivos terapéuticos.
Vías adicionales: El inflamasoma NLRP3 y las modificaciones epigenéticas perpetúan los ciclos inflamatorios.
Ejemplos específicos del cáncer:
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CRC: La disbiosis, la activación de NF-κB/STAT3 y NLRP3 se correlacionan con un mal pronóstico.
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Cáncer de pulmón: El tabaco/la contaminación del aire desencadenan COX-2/PGE2 e IL-6/STAT3; las mutaciones KRAS amplifican la inmunosupresión.
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Cáncer de mama: La inflamación asociada a la obesidad impulsa la acumulación de MDSC/Treg; la PCR predice la respuesta neoadyuvante.
Inmunoterapia e inflamación
Inhibidores de puntos de control: Los anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4 producen tasas de respuesta del 20-40%; los niveles elevados de IL-6 predicen resistencia. La inhibición de LAG-3 (relatlimab) fue aprobada en 2024.
CAR-T: Efectivo en neoplasias hematológicas; los tumores sólidos están limitados por el TME. Las células CAR-T editadas con CRISPR muestran una mejor persistencia en el TME inflamatorio.
Vacunas y virus oncolíticos: Las vacunas de neoantígenos personalizados y el talimogene laherparepvec están bajo investigación; se está explorando la combinación con agentes antiinflamatorios.
TILs: Eficacia en melanoma; mejora con CRISPR en desarrollo.
Terapias emergentes: Los BiTEs y los ADC se dirigen a marcadores inflamatorios para una administración precisa.
Avances traslacionales
Reposicionamiento de fármacos: La aspirina reduce el riesgo de CRC/metástasis; los inhibidores de COX-2 en FAP; las estatinas están bajo investigación.
Dirigirse a las citocinas: Tocilizumab (anti-IL-6R), siltuximab (anti-IL-6) e infliximab (anti-TNF) en ensayos; los estudios de 2025 combinan el bloqueo de IL-6 con ICIs en el cáncer de páncreas.
Inhibición de NF-κB/STAT3: Bortezomib (inhibidor del proteasoma) suprime NF-κB; los nuevos inhibidores de STAT3 reducen los MDSC preclínicamente.
Modelos preclínicos: Ratones humanizados; multi-ómica; los estudios unicelulares de 2024 revelan nichos inflamatorios espaciales.
Nanomedicina: Nanopartículas lipídicas reprograman los TAMs al fenotipo M1 en modelos de cáncer de mama.
Estrategias clínicas y biomarcadores
Biomarcadores inflamatorios: La PCR, la IL-6, la NLR y el PIV (valor pan-inmune-inflamación) predicen el pronóstico y la respuesta a los ICIs.
Biomarcadores predictivos: PD-L1 IHC, TMB, MSI; firmas emergentes de ctDNA y microbioma.
Enfoques combinados: ICIs + aspirina, inhibidores de VEGF, quimioterapia o radiación; los ensayos de CRC de 2024 combinan ICIs con moduladores del microbioma.
Manejo de irAE: Corticosteroides, inhibidores de TNF; sCD25 predice el riesgo.
Medicina personalizada: Modelos multiómicos impulsados por IA para la estratificación de pacientes y el ajuste del tratamiento en tiempo real.
Perspectivas futuras
Microbioma: Bifidobacterium y Akkermansia se correlacionan con la respuesta a los ICIs; FMT y la edición basada en CRISPR están bajo investigación.
IA y aprendizaje automático: Predicción del pronóstico y la resistencia a CAR-T; el modelo de Stanford de 2024 integra datos de imagen y texto.
Edición genética: Edición CRISPR-Cas9 de genes de agotamiento en células CAR-T; edición de ARN para la modulación reversible.
Ómica unicelular y espacial: Identificación de grupos de MDSC y mecanismos de resistencia; integración con IA para el mapeo dinámico del TME.
Nanotecnología y biopsias líquidas: Monitoreo de la sonda nanoprobe del TME; firmas inflamatorias basadas en ctDNA para la predicción no invasiva de la respuesta.
Oportunidades emergentes: Cargas útiles antiinflamatorias administradas por ADC; terapia combinada racional dirigida a vías paralelas (NF-κB + STAT3); farmacogenómica germinal para el tratamiento antiinflamatorio personalizado.
Conclusiones
La inflamación crónica impulsa la tumorigénesis, la evasión inmunitaria y la resistencia a la terapia. La integración de estrategias dirigidas a la inflamación con inmunoterapia y enfoques guiados por biomarcadores ofrece un camino hacia la atención del cáncer personalizada. Los avances en la modulación del microbioma, la IA, la edición genética y las tecnologías unicelulares posicionan al campo para un progreso transformador.
El estudio fue publicado recientemente en la Journal of Exploratory Research in Pharmacology.
Fuente:
Referencia del diario:
Yang, W. (2025). Cancer and Inflammation: Immunologic Interplay, Translational Advances, and Clinical Strategies. Journal of Exploratory Research in Pharmacology. DOI: 10.14218/jerp.2025.00045. https://www.xiahepublishing.com/2572-5505/JERP-2025-00045
Investigadores revelan por qué está aumentando el cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado y exploran cómo la genética, la exposición ambiental y las nuevas estrategias de detección podrían ayudar a detectar la enfermedad antes y mejorar los resultados.
Opinión: Cáncer de pulmón en no fumadores: de la detección temprana a la prevención. Crédito de la imagen: Thx4Stock team / Shutterstock
En un reciente artículo de opinión publicado en la revista Trends in Cancer, los investigadores examinaron la creciente carga global del cáncer de pulmón en personas sin antecedentes de tabaquismo. Este fenómeno requiere su propio marco de investigación y clínico, ya que los modelos tradicionales de cáncer de pulmón basados en el historial de tabaquismo son inadecuados para esta población.
Una carga emergente y una biología distinta
El cáncer de pulmón representa la mayor proporción de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo, y el cáncer de pulmón en no fumadores (CPNF) representa un porcentaje cada vez mayor de casos, aunque la incidencia absoluta sigue siendo menor que la del cáncer de pulmón relacionado con el tabaquismo. Históricamente eclipsado por la enfermedad asociada al tabaquismo, el CPNF es cada vez más reconocido como una entidad biológica y clínica distinta, que incluye una menor carga mutacional tumoral, una alta prevalencia de mutaciones impulsoras accionables y, a menudo, una respuesta reducida a los inhibidores de puntos de control inmunitario.
El CPNF es más común en mujeres y en poblaciones asiáticas, especialmente en mujeres que nunca han fumado, aunque las razones de esta diferencia de sexo siguen sin estar claras y son objeto de debate. Muchos pacientes presentan enfermedad avanzada o metastásica, en parte porque no cumplen con los criterios tradicionales para la detección de cáncer de pulmón, lo que lleva a un diagnóstico tardío.
Susceptibilidad genética y hematopoyesis clonal
Identificar a los no fumadores con un riesgo elevado es un desafío porque la incidencia basal sigue siendo relativamente baja. Sin embargo, las predisposiciones biológicas heredadas y adquiridas están surgiendo como contribuyentes importantes.
Las variantes germinales en ciertos genes, incluidos EGFR, TP53, ATM y miembros de la familia APOBEC3, se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. Ciertas mutaciones, como EGFR p.Thr790Met (T790M), confieren un riesgo vitalicio particularmente alto y pueden conducir al desarrollo de lesiones pulmonares multifocales a edades más jóvenes.
Además, los factores genéticos específicos de la población, como la deleción germinal de APOBEC3A/B, aumentan significativamente el riesgo de ciertos cánceres de pulmón en algunos grupos étnicos. Estos hallazgos sugieren que el cribado genético, especialmente en poblaciones de alta prevalencia, podría eventualmente informar sobre la vigilancia adaptada al riesgo.
La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (HCI) representa otro factor de riesgo emergente. La HCI implica mutaciones somáticas en las células madre hematopoyéticas, que afectan comúnmente a genes como DNMT3A, TET2 y ASXL1. Las personas con fracciones alélicas de variantes altas pueden experimentar un mayor riesgo de tumores sólidos, incluido el cáncer de pulmón, independientemente del estado de fumador.
Mecanísticamente, la HCI puede promover la tumorigénesis a través de la inflamación crónica, incluido el aumento de la señalización de la interleucina-1β (IL-1β). Aunque las terapias anti-IL-1β han mostrado señales de reducción del riesgo de cáncer de pulmón en algunos estudios, la evidencia sigue siendo mixta. Actualmente, no existen pautas formales para el cribado de cáncer basado en la HCI, lo que subraya la necesidad de más investigación antes de la implementación clínica.
Exposición ambiental y el exposoma
Más allá del riesgo heredado, el «exposoma» (la medida acumulativa de las exposiciones ambientales a lo largo de la vida) juega un papel central en el desarrollo del CPNF.
La exposición al radón es un carcinógeno bien establecido, particularmente en entornos interiores mal ventilados y regiones geográficas específicas. Si bien los primeros estudios se centraron en los mineros que experimentaron una alta exposición ocupacional, el radón residencial sigue siendo un problema importante de salud pública. Los estudios mecanísticos sugieren que la radiación induce daño genómico, aunque las vías precisas siguen sin estar claras. La exposición a la radiación de diagnóstico médico, incluida la tomografía computarizada repetida, también se ha propuesto como un posible contribuyente en algunos estudios, aunque los vínculos causales siguen bajo investigación.
El humo de segunda mano aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en no fumadores en aproximadamente un 20-25%. Curiosamente, los tumores en estos individuos no muestran consistentemente firmas mutacionales relacionadas con el tabaquismo clásicas, lo que sugiere que la exposición indirecta al tabaco puede actuar sinérgicamente con otros procesos biológicos, como la mutagénesis relacionada con APOBEC.
La contaminación del aire, particularmente las partículas finas (PM2.5), es un carcinógeno conocido y está fuertemente asociada con la incidencia de cáncer de pulmón. La alta exposición a PM2.5 se correlaciona con una mayor carga mutacional, mutaciones de TP53, acortamiento de los telómeros y activación inflamatoria dentro del microambiente pulmonar.
De manera similar a los mecanismos relacionados con la HCI, la inflamación inducida por la contaminación, especialmente la señalización mediada por IL-1β, parece promover la tumorigénesis. Sin embargo, la evaluación del riesgo se complica por las exposiciones variables al aire libre y al aire interior, especialmente en regiones que se urbanizan rápidamente o con recursos limitados. La contaminación del aire interior por combustibles sólidos o entornos de cocina mal ventilados sigue siendo poco estudiada, pero puede ser importante en ciertas regiones.
Las afecciones inflamatorias y ciertas enfermedades crónicas también se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón, aunque la causalidad sigue siendo incierta debido a las limitaciones de los estudios observacionales.
Estrategias de detección temprana, prevención y detección
La detección temprana mejora drásticamente los resultados en el cáncer de pulmón. Un ensayo de detección mostró una reducción del 20% en la mortalidad por cáncer de pulmón mediante la tomografía computarizada de baja dosis (TCBD) en fumadores empedernidos. Sin embargo, aplicar la TCBD a los no fumadores sigue siendo controvertido porque definir un alto riesgo sin historial de tabaquismo es difícil, y persisten las preocupaciones sobre los falsos positivos, el sobrediagnóstico y la rentabilidad, particularmente dada la incidencia basal comparativamente más baja en los no fumadores.
Un ensayo clínico de personas que nunca han fumado en Taiwán identificó un riesgo elevado entre los no fumadores que tenían un historial familiar de primer grado de cáncer de pulmón, lo que llevó a la ampliación de los criterios nacionales de detección. Los datos preliminares indican que la TCBD puede ser eficaz en subgrupos de no fumadores de alto riesgo seleccionados, como las mujeres asiáticas con predisposición familiar. Aún así, se necesitan ensayos aleatorios que evalúen el beneficio en la mortalidad y la rentabilidad en poblaciones más amplias de no fumadores. Los nuevos análisis de sangre de detección temprana de múltiples cánceres basados en el ADN tumoral circulante también están bajo investigación, aunque su sensibilidad para detectar el cáncer de pulmón en etapas muy tempranas sigue siendo limitada.
Las estrategias de prevención también están evolucionando. Las terapias dirigidas, las inmunoterapias y las vacunas contra el cáncer se están investigando para el tratamiento de la enfermedad premaligna o en etapa temprana. Las vacunas dirigidas a neoantígenos clonales, así como los enfoques basados en péptidos como CIMAvax-EGF, se están evaluando por su potencial preventivo. Debido a que los tumores de CPNF albergan con frecuencia mutaciones impulsoras accionables e inmunogénicas, esta población puede ser particularmente adecuada para estrategias de intercepción basadas en vacunas. Sin embargo, los beneficios deben superar los riesgos de toxicidad y los costos económicos, y la eficacia clínica aún debe establecerse.
Conclusiones
El CPNF es un problema de salud global cada vez más importante que requiere enfoques diagnósticos, de detección y terapéuticos distintos. La integración de la susceptibilidad genética, la hematopoyesis clonal, los antecedentes familiares y las exposiciones ambientales en modelos de riesgo integrales puede permitir una detección y prevención más precisas. El avance de la comprensión biológica del CPNF será esencial para desarrollar estrategias de intercepción personalizadas capaces de reducir la mortalidad en esta población subreconocida y en crecimiento.