Científicos del Gladstone Institutes han cambiado el enfoque tradicional para encontrar tratamientos potenciales para enfermedades mortales. En lugar de comenzar con una enfermedad y buscar una cura, comenzaron con vitaminas e identificaron sistemáticamente enfermedades genéticas que podrían beneficiarse de suplementos de alta dosis.
Utilizando este marco de trabajo, el equipo descubrió que la suplementación con vitamina B3, cuando se probó en ratones, puede tratar con éxito una devastadora enfermedad genética conocida como deficiencia de NAXD. Los niños con esta enfermedad suelen morir en los primeros meses de vida. Sin embargo, en un nuevo modelo de ratón de la afección, la terapia con vitamina B3 extendió la vida útil más de 40 veces y eliminó los síntomas de la enfermedad.
El estudio también identificó docenas de otras afecciones genéticas que podrían responder a la terapia con vitamina B2 o B3, abriendo potencialmente nuevas vías de tratamiento para enfermedades raras utilizando tratamientos seguros e económicos.
«Nuestro objetivo es revisitar la biología vitamínica clásica con marcos rigurosos y causales», afirma Isha Jain, investigadora principal del Gladstone y autora principal del nuevo estudio publicado en Cell. «En lugar de suplementar vitaminas al azar, estamos utilizando la genética moderna para identificar sistemáticamente qué enfermedades pueden tratarse con qué vitamina».
Reviviendo la investigación de vitaminas
A principios del siglo XX, los científicos descubrieron que enfermedades como el escorbuto y el beriberi podían curarse con vitaminas específicas, un trabajo que les valió múltiples premios Nobel. En los últimos años, sin embargo, los suplementos baratos y fácilmente disponibles han llevado a un uso indiscriminado, y las personas a menudo toman vitaminas sin evidencia específica para la salud.
Jain, quien también es investigadora principal en el Arc Institute y profesora asociada de la UCSF, cree que existe un potencial sin explotar para nuevas terapias vitamínicas dirigidas. En octubre, ganó un prestigioso premio NIH Transformative Research Award para impulsar su trabajo reviviendo el campo de la biología vitamínica con la ciencia moderna.
Su laboratorio ha desarrollado un enfoque para identificar sistemáticamente enfermedades que podrían tratarse con vitaminas individuales. Los investigadores eliminaron genes específicos de células humanas utilizando la tecnología de edición genética CRISPR y luego probaron si las células sobrevivían mejor cuando se exponían a altos niveles de vitaminas.
«Cada célula representaba una condición genética diferente que puede afectar a los humanos», explica Skyler Blume, asociado de investigación en el laboratorio de Jain y coautor principal del nuevo documento. «Preguntamos: si tenemos una vitamina como terapia potencial, ¿qué condiciones genéticas podría tratar?»
Cuando realizaron la prueba utilizando la vitamina B3, descubrieron que las células que carecían de NAXD sobrevivieron mucho mejor en condiciones de alta vitamina. En los niños, las mutaciones en el gen NAXD provocan retrasos graves en el desarrollo y la muerte.
«Nuestra prueba sugirió que algo tan simple como administrar vitamina B3 podría marcar la diferencia para los pacientes humanos», afirma el coautor principal Ankur Garg, doctor en filosofía, investigador postdoctoral en el laboratorio de Jain.
Existían pruebas previas, particularmente en levaduras, de que la NAXD saludable repara versiones dañadas de NADH, una molécula que transporta energía que las células utilizan como combustible. Cuando la NAXD está mutada y no funciona, el NADH dañado se acumula en el cerebro, mientras que se agota la versión activa. Esto causa una cascada de problemas.
Un camino potencial para tratar la deficiencia de NAXD
Para probar si la vitamina B3 marcaría una diferencia en la deficiencia de NAXD en todo el cuerpo, y no solo en células aisladas, el equipo generó el primer modelo de ratón de la enfermedad de NAXD. Los animales parecían normales al nacer, pero rápidamente se deterioraron y murieron en unos pocos días. Los investigadores demostraron que la forma dañada de NADH se había acumulado en todo su cuerpo y que el cerebro y la piel también estaban muy privados de la forma normal y activa de NADH, así como de otra molécula vital conocida como serina.
Cuando el grupo de Jain administró a los ratones inyecciones diarias de alta dosis de vitamina B3 inmediatamente después del nacimiento, los resultados fueron sorprendentes.
«Los ratones tratados eran indistinguibles de sus hermanos sanos», afirma Blume.
Mientras que los ratones no tratados murieron alrededor de los cinco días de edad, los ratones tratados aún estaban vivos a los 300 días, momento en el que se detuvo el experimento. La inflamación cerebral desapareció y los niveles de NADH y serina se normalizaron.
Los hallazgos ofrecen esperanza para los niños con deficiencia de NAXD, dice el equipo. Varios informes de casos han descrito pacientes que mejoraron después de recibir suplementos, pero la evidencia era solo anecdótica. El nuevo estudio proporciona evidencia experimental de que la terapia con vitamina B3 puede abordar la causa raíz de la enfermedad. Y el hecho de que el tratamiento deba comenzar al nacer subraya la importancia del diagnóstico precoz.
«Esto nos dice que la NAXD debe agregarse a los paneles de detección neonatal», afirma Jain. «Si podemos diagnosticar a los niños inmediatamente después del nacimiento e iniciar la terapia, podríamos salvar vidas».
Más allá de la NAXD, el marco de trabajo desarrollado en el laboratorio de Jain identificó docenas de otros genes de enfermedades que podrían responder a la terapia vitamínica. Ella y su equipo planean examinar otras vitaminas para su potencial para tratar enfermedades genéticas, así como dar seguimiento a otros tipos de células que mostraron un crecimiento mejorado en condiciones de alta vitamina B.
«Este marco de trabajo es completamente escalable», afirma Jain. «Podríamos identificar potencialmente terapias vitamínicas para cientos de enfermedades genéticas. Esperamos que otros laboratorios también apliquen este marco de trabajo a otros micronutrientes, más allá de las vitaminas».
