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Investigadores del Glenn Biggs Institute for Alzheimer’s and Neurodegenerative Diseases en UT Health San Antonio han recibido una beca de $402,500 del Cure Alzheimer’s Fund para estudiar cómo las microglías, las células inmunitarias residentes del cerebro, podrían paradójicamente contribuir a la propagación de formas tóxicas de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer.

Sarah C. Hopp, PhD, profesora asociada de farmacología del Biggs Institute y del South Texas Alzheimer’s Disease Research Center, junto con su equipo, han sido fundamentales en el descubrimiento del comportamiento de las microglías. UT Health San Antonio es el centro de salud académico de The University of Texas at San Antonio.

A partir de este mes, el laboratorio de Hopp probará la hipótesis de que la captación de tau por las microglías es un mecanismo clave que impulsa su propagación por el cerebro, y que vías moleculares específicas determinan si este proceso protege o daña a las neuronas. El Cure Alzheimer’s Fund, también conocido como CureAlz, es una organización sin fines de lucro que financia investigaciones «con la mayor probabilidad de prevenir, ralentizar o revertir la enfermedad de Alzheimer».

Un artículo que describe el próximo estudio de Hopp, publicado en el sitio web de CureAlz y titulado «How Do Microglia Contribute to the Spread of Tau Pathology in Alzheimer’s Disease?» (¿Cómo contribuyen las microglías a la propagación de la patología de tau en la enfermedad de Alzheimer?), señala que, si bien los agregados de tau son una característica definitoria de la enfermedad de Alzheimer y están estrechamente relacionados con la pérdida de células cerebrales, los problemas de memoria y el deterioro cognitivo, todavía se desconoce mucho sobre cómo se propaga y qué papel juega el sistema inmunológico del cerebro en este proceso.

Existe evidencia, según el artículo, de que las formas tóxicas de tau, que se han «mal plegado» o vuelto disfuncionales, actúan como una «mala influencia».

«Cuando se encuentran con proteínas tau sanas cercanas, las hacen mal plegar también, desencadenando una reacción en cadena que se propaga de una región del cerebro a otra», según el artículo. «Las microglías… son de las primeras en encontrarse con estas ‘semillas’ tóxicas de tau. Normalmente, las microglías protegen el cerebro al eliminar desechos y ayudar a reparar el daño. Pero cada vez hay más evidencia que sugiere que las microglías también pueden contribuir a la propagación de tau al engullir tau mal plegado y liberarlo inadvertidamente, amplificando así sus efectos nocivos».

Las microglías estresadas pueden liberar toxinas

El artículo señala que el equipo de Hopp ya ha identificado la maquinaria celular que permite a las microglías internalizar tau y ha mapeado los puntos de control que determinan si las microglías destruyen con éxito el tau o lo liberan nuevamente al cerebro, encontrando que solo alrededor de una cuarta parte de las microglías captan tau mal plegado.

El equipo también ha descubierto que esta subpoblación expresa un conjunto único de genes relacionados con la endocitosis (el proceso por el cual las microglías engullen tau), el estrés en los centros de reciclaje de las células (lisosomas) y la migración.

Estos cambios sugieren que cuando las microglías ingieren demasiado tau, su capacidad para digerirlo adecuadamente se descompone, lo que las lleva a liberar señales inflamatorias y posiblemente a propagar el tau en lugar de eliminarlo, según el artículo.

Experimentos adicionales confirmaron este patrón: al principio, las microglías redujeron la acumulación de tau, pero con el tiempo, el estrés en sus lisosomas provocó que liberaran «semillas» de tau que podrían propagar aún más la patología.

El equipo también ha descubierto que el receptor LRP1 (para proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad) es esencial para la captación de tau, ya que la eliminación de LRP1 redujo drásticamente la cantidad de tau internalizado por las microglías.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que, si bien las microglías inicialmente ayudan a proteger el cerebro al eliminar el tau, el estrés prolongado o las vulnerabilidades genéticas pueden convertir este proceso protector en uno que empeora la enfermedad, según el artículo.

La nueva misión del equipo de Hopp

El equipo de Hopp perseguirá tres objetivos complementarios:

• Identificar qué hace que ciertas microglías sean más propensas a engullir tau que otras – Utilizando un mapeo avanzado de la expresión génica, microglías derivadas de células madre humanas y tejido cerebral post mortem de la enfermedad de Alzheimer, definirán la «huella digital» distinta de estas células que engullen tau. Esto ayudará a revelar qué características celulares o señales ambientales impulsan a las microglías hacia este papel especializado.
• Estudiar cómo las microglías pasan de ser limpiadoras de tau a propagadoras de tau – El equipo se centrará en dos procesos: la migración de las microglías y el sistema lisosomal o de reciclaje para determinar cuándo y cómo se rompen los roles protectores de las microglías. Comprender esta transición podría descubrir nuevos puntos de intervención para preservar la función saludable de las microglías.
• Probar si la captación de tau a través del receptor LRP1 es esencial para la progresión de la enfermedad – Utilizando ratones modificados genéticamente para que tengan microglías que carecen de LRP1, determinarán si bloquear esta vía ralentiza o previene la propagación de tau a través de las regiones cerebrales conectadas.

«En conjunto, estos estudios aclararán si las microglías actúan como barreras o aceleradores en la cascada de la enfermedad de Alzheimer», concluye el artículo. «Al identificar los interruptores moleculares que controlan este proceso, el trabajo de la Dra. Hopp podría abrir la puerta a nuevos tratamientos destinados a mantener las microglías en su modo protector, eliminando las proteínas tóxicas en lugar de ayudar a propagarlas».