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Las alergias alimentarias son graves y, para algunas personas, potencialmente mortales. Sin embargo, a pesar de décadas de investigación sobre las alergias y sus causas, se sabe muy poco sobre por qué la gran mayoría de las personas son capaces de tolerar alimentos que pueden enfermar o incluso matar a otros.

«Sabemos mucho sobre lo que el sistema inmunológico ve y hace si un paciente tiene una alergia, pero sabemos muy poco sobre lo que sucede cuando las cosas salen bien«, dijo Elizabeth «Beth» Sattely, profesora asociada de ingeniería química en la School of Engineering de la Universidad de Stanford y autora principal de un nuevo estudio publicado en la revista Science Immunology.

Sattely y sus coautores revelaron que la tolerancia oral –una función activa del sistema inmunológico– implica el reconocimiento de proteínas específicas en fuentes comunes de alimentos como el maíz, la soja y el trigo, que señalan al sistema inmunológico que son seguros para consumir. Estos hallazgos abren nuevas vías terapéuticas para prevenir o revertir alergias alimentarias peligrosas.

Investigación activa

Durante mucho tiempo, pensamos que la tolerancia alimentaria simplemente significaba que el sistema inmunológico ignoraba los alimentos que comemos, es decir, que la tolerancia es la ausencia de alergia. Pero ahora sabemos que la tolerancia es un comportamiento activo y adaptativo. Ciertas células en nuestros intestinos examinan los alimentos que comemos, buscando proteínas específicas. Cuando las encuentran, las células señalan al sistema inmunológico que el alimento es seguro.

Elizabeth «Beth» Sattely, profesora asociada de ingeniería química, School of Engineering, Universidad de Stanford

Estas células se conocen como células T reguladoras, o Tregs. Son los pacificadores del sistema inmunológico, escanean los alimentos en busca de estas proteínas clave y calman el sistema inmunológico cuando las encuentran, previniendo una reacción alérgica exagerada a un alimento que, de otro modo, sería seguro.

Sattely y su equipo, incluyendo a Jamie Blum, ex becaria postdoctoral en el laboratorio de Sattely, y Ryan Kong, estudiante de posgrado en ingeniería química de Stanford, cerraron la brecha en la comprensión al identificar fragmentos específicos de proteínas dietéticas –secuencias químicas cortas conocidas como epítopos– que se presentan a las células Treg en los intestinos y estimulan preferentemente una respuesta reguladora calmante, en lugar de una respuesta de células T inflamatorias que producen alergias.

Si bien los investigadores enfatizan que han demostrado este trabajo en ratones de laboratorio, creen que pueden mapear estos y otros factores moleculares que podrían conducir a la tolerancia oral en humanos.

Enseñando tolerancia

Blum, Kong y el coautor Kazuki Nagashima realizaron experimentos y análisis que permitieron al equipo identificar estos epítopos relacionados con la tolerancia dentro de dietas complejas, examinando el alimento para ratones en busca de ingredientes que se superponen con las dietas humanas, específicamente el maíz, el trigo y la soja. Creen que la tolerancia depende de unos pocos epítopos destacados –esas secciones más cortas de proteínas más grandes– que indican la respuesta regulatoria.

«Encontramos que las células T reguladoras están un poco sesgadas hacia algunos péptidos más que hacia otros», explicó Sattely. «No todos tus alimentos son vistos por igual por el sistema inmunológico. Las células T están buscando estas proteínas específicas».

Este hallazgo implica que el sistema inmunológico aprende la tolerancia oral a partir de un conjunto limitado de señales moleculares. Los investigadores prevén la creación de una biblioteca de epítopos sesgados hacia la tolerancia que podrían utilizarse para diseñar intervenciones que dirijan el sistema inmunológico hacia la tolerancia en lugar de la alergia.

«Lo que realmente me sorprendió fue lo enfocado que es el mecanismo. En el caso del maíz, las células Treg se centran en un solo epítopo que forma parte de una molécula más grande, la zeína, una proteína en el interior carnoso del grano de maíz», señaló Kong. «Considerando el enorme número de antígenos intestinales potenciales, fue sorprendente ver una respuesta tan específica».

Comprender por qué el sistema inmunológico selecciona este péptido en particular, y no otros, podría enseñarnos más sobre cómo el cuerpo desarrolla naturalmente la tolerancia a los alimentos, añadió Kong. Este conocimiento, a su vez, podría utilizarse para reprogramar el sistema inmunológico para prevenir o incluso tratar las alergias alimentarias.

Alimentos del futuro

«Uno de los hallazgos más interesantes es que el desarrollo de las células T específicas de zeína depende del formato de la proteína en el alimento y de la comunidad microbiana intestinal», explicó Blum, quien ahora dirige su propio laboratorio en el Salk Institute for Biological Studies. «Actualmente estamos trabajando para determinar los mecanismos biológicos exactos involucrados».

Las posibles vías de investigación podrían conducir en varias direcciones. Sattely prevé la compilación de un mapa molecular de epítopos sesgados hacia la tolerancia para guiar el tratamiento y las estrategias terapéuticas que reduzcan las alergias alimentarias. En esta línea, los péptidos que favorecen la tolerancia podrían servir como herramientas de precisión que pueden inducir la acción de células T reguladoras calmantes en pacientes con alergias alimentarias existentes. También imagina la posibilidad de una «vacuna» de tolerancia preventiva para aquellos con alto riesgo.

«Podríamos tratar a un paciente que actualmente tiene una alergia alimentaria e inducir estas células T reguladoras que le permitirían superar su alergia», dijo. «O podríamos diseñar exposiciones infantiles en etapas tempranas que guíen a los pacientes propensos a las alergias hacia la tolerancia, antes de que se desarrollen las alergias».

El bagaje investigativo de Sattely se centra en el estudio de la química de las plantas y sus efectos en la salud humana. Dice que su futura investigación profundizará en la química y la ingeniería de las proteínas alimentarias, especialmente las proteínas de las semillas que constituyen una gran parte de las fuentes de proteínas humanas, y probará cómo su ajuste fino afecta los resultados inmunológicos. En esta línea, el equipo planea explorar proteínas vegetales específicas y sintetizar versiones con los epítopos clave desactivados o eliminados para probar las respuestas inmunitarias, primero en ratones y, eventualmente, en humanos.

«Por ahora, hemos aprendido que la tolerancia se define como más que la mera ausencia de alergia», resumió Sattely. «Es un programa de entrenamiento inmunológico específico, guiado por péptidos, que algún día podremos aprovechar para ayudar a las personas a comer sin miedo».