Nuestros datos, junto con observaciones clínicas en pacientes con TDD (disfunción mitocondrial relacionada con el déficit de TANGO2), no respaldan un papel principal de TANGO2 como una proteína acompañante del hemo. En experimentos con C. elegans, gusanos nematodos carentes de homólogos de TANGO2, no pudimos replicar completamente hallazgos previos de transporte defectuoso de hemo utilizando análogos de hemo tóxicos y fluorescentes. Estudios paralelos en levadura y pez cebra tampoco reprodujeron los fenotipos previamente reportados de crecimiento y integridad de las fibras musculares, respectivamente.
Al exponer los gusanos a GaPP, un análogo de hemo tóxico, observamos que los nematodos deficientes en HRG-9 y HRG-10 mostraron una mayor supervivencia en comparación con los gusanos WT (tipo salvaje), lo que coincide con trabajos anteriores (Sun et al., 2022), aunque la diferencia entre los grupos fue notablemente menor en nuestro estudio. Requirimos concentraciones más altas de GaPP para inducir la letalidad, posiblemente debido a diferencias entre proveedores del producto, pero sí observamos un efecto dosis-dependiente claro en todas las cepas. Aunque se propuso previamente que el beneficio de supervivencia observado en gusanos sin HRG-9 y HRG-10 se debía a una reducción en la transferencia desde las células intestinales después de la ingestión de GaPP, nuestros datos sugieren que la reducción de la letalidad se debe más probablemente a una disminución en la absorción ambiental de GaPP. Apoyando esta idea, los gusanos DKO (doblemente knockout) mostraron evitación de la capa de crecimiento, reducción del bombeo faríngeo y una acumulación modestamente menor de ZnMP (un análogo de hemo fluorescente) intestinal cuando se expusieron a este análogo en placas de agar. En medios líquidos, los gusanos DKO demostraron una mayor fluorescencia, pero solo en condiciones sin ZnMP, lo que sugiere la presencia de autofluorescencia de gránulos intestinales. Además, la supervivencia tras la exposición a GaPP fue mayor en los mutantes eat-2, a pesar de que el tráfico de hemo no se vio afectado en esta cepa.
Además de la alteración del bombeo faríngeo, los gusanos DKO mostraron múltiples características fenotípicas no reportadas previamente, lo que sugiere un deterioro metabólico más amplio que recuerda a algunas manifestaciones clínicas observadas en pacientes con TDD. Elucidar los mecanismos subyacentes a este fenotipo, y si reflejan un defecto bioenergético central, es un área activa de investigación en nuestro laboratorio. Se han caracterizado varios genes C. elegans sensibles al hemo, revelando defectos relativamente específicos en la captación o utilización del hemo en lugar de una disfunción generalizada del organismo. Por ejemplo, los mutantes hrg-1 y hrg-4 exhiben un crecimiento deteriorado solo en condiciones de limitación de hemo (Yuan et al., 2012), y la pérdida de hrg-3 afecta el tamaño de la camada y la viabilidad embrionaria específicamente cuando el hemo materno es escaso (Chen et al., 2011). Por el contrario, los mutantes hrg-9 y hrg-10 exhiben los fenotipos más severos de la familia hrg hasta la fecha, incluyendo una reducción del bombeo faríngeo, disminución de la motilidad, vida útil acortada y camadas más pequeñas, incluso cuando se alimentan con una dieta rica en hemo.
Las anomalías de laboratorio en pacientes humanos con TDD incluyen perfiles anormales de acilcarnitina, hiperamonemia y niveles elevados de creatina quinasa durante las crisis metabólicas (Powell et al., 2021; Miyake et al., 2023), mientras que las anomalías asociadas con el transporte defectuoso de hemo (por ejemplo, defectos de la membrana de los eritrocitos, niveles bajos de hemoglobina) no se han observado en pacientes con esta condición. Es notable que los datos retrospectivos sugieran que los pacientes con TDD que reciben suplementación con vitaminas del grupo B, incluida la pantoténica, un precursor de la CoA, no experimentan crisis metabólicas (Miyake et al., 2023) y muestran una mejora sustancial en otros ámbitos también. La suplementación con ácido pantoténico también produjo un rescate fenotípico completo en un modelo de Drosophila de TDD (Asadi et al., 2023). Es difícil conciliar cómo este tratamiento sería beneficioso en una condición caracterizada por una alteración del tráfico de hemo.
El hemo es una molécula hidrofóbica; por lo tanto, es plausible que si TANGO2 y sus homólogos están involucrados en la unión a lípidos, como se demostró recientemente en células Hep2G (Lujan et al., 2025), estas proteínas también puedan unirse débilmente al hemo. Han et al., 2023 demostraron que un homólogo bacteriano del hemo, HtpA, se une directamente al hemo y es necesario para la función del citocromo c. Sin embargo, cabe señalar que TANGO2 no se encontraba entre las 378 proteínas de unión a hemo identificadas en un cribado proteómico reciente de tres líneas celulares separadas (Homan et al., 2022). Jayaram et al., 2025 propusieron recientemente que TANGO2 podría interactuar en cambio con el exportador mitocondrial de hemo FLVCR1b para liberar el hemo mitocondrial sin unirse directamente al hemo, aunque esta interacción solo se observó después de que la síntesis de hemo se potenciara mediante la suplementación con d-ALA y hierro, lo que plantea interrogantes sobre el papel de TANGO2 en condiciones basales de hemo. Además, los investigadores identificaron a GAPDH como el único socio de unión al hemo tras la exportación a través de FLVCR1b. Cómo GAPDH, una proteína importante para múltiples funciones celulares, incluida la glucólisis, se ve afectada en TDD sigue siendo desconocido.
En este estudio, demostramos que la expresión de hrg-9 se induce fuertemente por paraquat, un generador de radicales superóxido. Trabajos previos también han identificado a hrg-9 como un importante objetivo transcripcional de la respuesta del retículo endoplásmico mitocondrial desplegado (mtUPR) a través de la unión del factor de transcripción ATFS-1 (Soo y Van Raamsdonk, 2021; Di Pede et al., 2025). Dado que el hemo es un componente esencial de los citocromos en la cadena de transporte de electrones, la deficiencia de hemo podría activar plausiblemente a hrg-9 a través de la inducción del estrés mitocondrial. Por el contrario, la estimulación artificial de la síntesis de hemo también puede ejercer un efecto transcripcional similar, ya que el exceso de hemo es mitotóxico y puede desencadenar por sí solo una respuesta de estrés. De hecho, también se demostró que hrg-9 se regulaba al alza modestamente en el estado de alto hemo, a diferencia de otros genes de la familia hrg (Figura 3A), y nuestro reanálisis de un conjunto de datos de RNA-seq que examina la transcripción en condiciones de bajo hemo reveló una amplia inducción de genes sensibles al estrés sin un papel establecido en el tráfico de hemo (Figura 3B).
En resumen, nuestros hallazgos desafían la noción de que TANGO2 funciona como una proteína acompañante del hemo. En cambio, y en consonancia con la creciente evidencia clínica, apoyan un modelo en el que TANGO2 puede ayudar a mitigar el estrés celular y mantener la función mitocondrial en condiciones de desequilibrio redox (Figura 5). Claramente, se necesita más trabajo para definir el papel preciso de esta proteína altamente conservada a medida que trabajamos para desarrollar tratamientos eficaces para los pacientes con TDD.
(A) Paraquat exposure and heme deficiency each induce reactive oxygen species (ROS) formation, mitochondrial stress, and enrichment of hrg-9 in C. elegans. TANGO2 and its homologs may help mitigate mitochondrial stress under these conditions, though the exact function of these proteins remains unknown. (B) Physiological triggers such as fasting or illness also precipitate oxidative stress in the absence of TANGO2. Abnormal lipid profiles have been observed in multiple models of TANGO2 deficiency in the setting of impaired lipid mobilization and reduced fatty acid oxidation. In humans, loss of TANGO2 results in a complex clinical syndrome reminiscent of multiple secondary mitochondrial disorders. In C. elegans, loss of hrg-9 and hrg-10 induces a phenotype previously observed in nematode strains exhibiting mitochondrial dysfunction. Created with BioRender.com.Proposed model of TANGO2 and its homologs acting as stress-responsive mediators of mitochondrial dysfunction.
