Investigadores de la Facultad de Medicina de Stanford han identificado los mecanismos biológicos que explican cómo las vacunas contra el COVID-19 basadas en ARNm pueden, en casos raros, provocar inflamación del corazón en algunos hombres adolescentes y adultos jóvenes. Su trabajo también apunta a una posible estrategia para reducir ese riesgo.
Mediante la combinación de técnicas de laboratorio modernas y datos publicados previamente de individuos vacunados, el equipo descubrió una respuesta inmunitaria en dos etapas. En este proceso, la vacuna activa un tipo de célula inmunitaria, que luego estimula a otra. Juntas, estas reacciones inmunológicas impulsan la inflamación que puede dañar las células del músculo cardíaco y desencadenar efectos inflamatorios adicionales.
Las Vacunas Siguen Siendo Altamente Seguras y Efectivas
Estos hallazgos se producen a pesar de que las vacunas contra el COVID-19 basadas en ARNm se han administrado miles de millones de veces en todo el mundo y continúan mostrando un excelente historial de seguridad, según Joseph Wu, MD, PhD, director del Instituto Cardiovascular de Stanford.
“Las vacunas de ARNm han hecho un trabajo tremendo para mitigar la pandemia de COVID”, afirmó Wu, profesor Simon H. Stertzer, MD, y profesor de medicina y radiología. “Sin estas vacunas, más personas se habrían enfermado, más personas habrían tenido efectos graves y más personas habrían muerto”.
Las vacunas de ARNm se consideran un gran avance porque se pueden desarrollar rápidamente, ajustar a medida que cambian los virus y adaptar para atacar patógenos muy diferentes. Sin embargo, como con cualquier intervención médica, las reacciones no son idénticas para todos.
Comprendiendo la Miocarditis Asociada a las Vacunas
Un efecto secundario poco común, pero documentado, de las vacunas contra el COVID-19 basadas en ARNm es la miocarditis, que se refiere a la inflamación del músculo cardíaco. Los síntomas pueden incluir dolor en el pecho, dificultad para respirar, fiebre y palpitaciones. Estos síntomas ocurren sin una infección viral y generalmente aparecen entre uno y tres días después de la vacunación.
La mayoría de los individuos afectados muestran niveles elevados de troponina cardíaca en su sangre, un marcador ampliamente utilizado de lesión del músculo cardíaco. (La troponina cardíaca se encuentra normalmente exclusivamente en el músculo cardíaco. Cuando se encuentra en la circulación sanguínea, indica daño a las células del músculo cardíaco).
La afección ocurre en aproximadamente uno de cada 140.000 personas después de una primera dosis de vacuna y aumenta a aproximadamente uno de cada 32.000 después de una segunda dosis. Las tasas son más altas entre hombres de 30 años o menos, donde afecta a aproximadamente uno de cada 16.750 receptores de vacunas.
Los Resultados Son Generalmente Leves y Temporales
Wu enfatizó que la mayoría de los casos de miocarditis relacionados con la vacunación se resuelven rápidamente, con una función cardíaca totalmente preservada o restaurada.
“No es un ataque al corazón en el sentido tradicional”, dijo. “No hay bloqueo de los vasos sanguíneos como se encuentra en la mayoría de los ataques cardíacos comunes. Cuando los síntomas son leves y la inflamación no ha causado daños estructurales al corazón, simplemente observamos a estos pacientes para asegurarnos de que se recuperen”.
En raras ocasiones, sin embargo, una inflamación grave puede causar lesiones graves, que requieren hospitalización, tratamiento en cuidados intensivos o incluso la muerte.
“Pero el COVID es peor”, dijo Wu. Señaló que una infección por COVID-19 tiene aproximadamente 10 veces más probabilidades de causar miocarditis que una vacuna contra el COVID-19 basada en ARNm, además de los muchos otros riesgos que plantea la enfermedad.
Una Mirada Más Cercana a la Respuesta Inmunitaria
Wu es el autor principal del estudio, publicado el 10 de diciembre en Science Translational Medicine, junto con Masataka Nishiga, MD, PhD, un ex becario postdoctoral de Stanford ahora en la Universidad Estatal de Ohio. El autor principal del estudio es Xu Cao, PhD, también becario postdoctoral en Stanford.
“Los científicos médicos son muy conscientes de que el propio COVID puede causar miocarditis”, dijo Wu. “En menor medida, también pueden hacerlo las vacunas de ARNm. La pregunta es, ¿por qué?”
Sospechosos Identificados
Para responder a esa pregunta, el equipo analizó muestras de sangre de individuos vacunados, incluidos algunos que desarrollaron miocarditis. Cuando compararon estas muestras con las de personas que no desarrollaron inflamación del corazón, dos proteínas destacaron.
“Surgieron dos proteínas, llamadas CXCL10 e IFN-gamma. Creemos que estas dos son los principales impulsores de la miocarditis”, dijo Wu.
Tanto CXCL10 como IFN-gamma son citocinas, moléculas de señalización que las células inmunitarias utilizan para comunicarse y coordinar su actividad.
Cómo Interactúan las Células Inmunitarias Después de la Vacunación
Los investigadores cultivaron células inmunitarias humanas llamadas macrófagos en placas de laboratorio y las expusieron a vacunas de ARNm. Los macrófagos actúan como los primeros respondedores en la defensa inmunitaria.
Después de la exposición, los macrófagos liberaron múltiples citocinas, con niveles especialmente altos de CXCL10. Su comportamiento coincidió estrechamente con las respuestas inmunitarias documentadas previamente en personas vacunadas.
Cuando se agregaron células T al sistema, ya sea directamente o exponiéndolas a fluidos de los cultivos de macrófagos, las células T comenzaron a producir grandes cantidades de IFN-gamma. En contraste, las células T expuestas a la vacuna sola no mostraron este aumento. Estos hallazgos demostraron que los macrófagos producen principalmente CXCL10, mientras que las células T son la principal fuente de IFN-gamma después de la vacunación.
Cómo las Citocinas Afectan al Corazón
Para determinar si estas citocinas dañan directamente el corazón, el equipo vacunó a jóvenes ratones machos y observó niveles elevados de troponina cardíaca, lo que indica una lesión del músculo cardíaco.
También encontraron que las células inmunitarias, incluidos los macrófagos y los neutrófilos, habían ingresado al tejido cardíaco. Los neutrófilos son células inmunitarias de corta duración que responden agresivamente a las amenazas y son un componente importante del pus. Una infiltración similar de células inmunitarias se observa en personas que desarrollan miocarditis después de la vacunación.
Bloquear CXCL10 e IFN-gamma redujo el número de estas células inmunitarias que ingresaron al corazón y limitó el daño al tejido sano.
Los investigadores también detectaron niveles elevados de moléculas de adhesión en los vasos sanguíneos del corazón. Estas moléculas ayudan a las células inmunitarias a adherirse a las paredes de los vasos, lo que facilita su movimiento hacia el tejido cardíaco.
En conjunto, estos hallazgos confirmaron que CXCL10 e IFN-gamma contribuyen directamente a la lesión cardíaca. Bloquearlos preservó gran parte de la respuesta inmunitaria a la vacunación al tiempo que reducía los signos de daño cardíaco.
Pruebas con Modelos de Tejido Cardíaco Humano
El laboratorio de Wu se especializa en convertir células de la piel o de la sangre humana en células similares a las madre que pueden convertirse en células del músculo cardíaco, células inmunitarias y células de los vasos sanguíneos. Estas células se pueden ensamblar en pequeños cúmulos palpitantes que imitan aspectos de la función cardíaca.
Cuando estos esferoides cardíacos se expusieron a CXCL10 e IFN-gamma recolectados de células inmunitarias vacunadas, los marcadores de estrés cardíaco aumentaron bruscamente. El uso de inhibidores para bloquear las citocinas redujo este daño.
Las medidas de la función cardíaca, incluida la fuerza de contracción y el ritmo cardíaco, se vieron afectadas por las citocinas, pero mejoraron una vez que se bloqueó la señalización.
Salvado por una Soya
Wu sospechó que un compuesto dietético ampliamente disponible podría ayudar a proteger el corazón. Dado que la miocarditis es más común en hombres y el estrógeno tiene efectos antiinflamatorios, revisó la genisteína, un compuesto derivado de la soja que su equipo había estudiado previamente.
En un estudio de 2022 publicado en Cell, los investigadores demostraron que la genisteína tiene propiedades antiinflamatorias y puede contrarrestar el daño relacionado con la marihuana a los vasos sanguíneos y al tejido cardíaco.
“La genisteína se absorbe débilmente cuando se toma por vía oral”, dijo Wu. “Nadie ha tenido una sobredosis de tofu”.
Prueba de los Efectos Protectores de la Genisteína
El equipo repitió sus experimentos mientras pretrataba células, esferoides cardíacos y ratones (este último mediante la administración oral de grandes cantidades) con genisteína. Este tratamiento redujo gran parte del daño cardíaco causado ya sea por la vacunación con ARNm o por la combinación de CXCL10 e IFN-gamma.
La forma de genisteína utilizada en el estudio era más purificada y concentrada que los suplementos que se venden comúnmente en las tiendas.
“Es razonable creer que la respuesta inflamatoria inducida por la vacuna de ARNm puede extenderse a otros órganos”, dijo Wu. “Nosotros y otros hemos visto alguna evidencia de esto en pulmón, hígado y riñón. Es posible que la genisteína también pueda revertir estos cambios”.
Implicaciones Más Amplias Más Allá de las Vacunas contra el COVID
La señalización de citocinas aumentada puede ser una característica más amplia de las vacunas de ARNm. IFN-gamma, en particular, desempeña un papel fundamental en la defensa del organismo contra el ADN y el ARN extraños, incluido el material genético viral.
“Su cuerpo necesita estas citocinas para defenderse de los virus. Es esencial para la respuesta inmunitaria, pero puede volverse tóxico en grandes cantidades”, dijo Wu. El exceso de IFN-gamma puede provocar síntomas similares a la miocarditis y la descomposición de las proteínas del músculo cardíaco.
Este riesgo no se limita a las vacunas contra el COVID.
“Otras vacunas pueden causar miocarditis y problemas inflamatorios, pero los síntomas tienden a ser más difusos”, dijo Wu. “Además, los riesgos de las vacunas contra el COVID-19 basadas en ARNm han recibido un intenso escrutinio público y cobertura mediática. Si siente dolor en el pecho por una vacuna contra el COVID, va al hospital para que lo revisen y, si la troponina sérica es positiva, se le diagnostica miocarditis. Si tiene dolores musculares o articulares por una vacuna contra la gripe, simplemente lo ignora”.
Financiamiento y Apoyo
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de la Salud (subvenciones R01 HL113006, R01 HL141371, R01 HL141851, R01 HL163680 y R01 HL176822) y la Fundación Gootter-Jensen.
