Aproximadamente un tercio de la población adulta mundial padece hígado graso, una enfermedad hepática metabólica que afecta a una de cada cuatro personas en España. Esta condición se caracteriza por la acumulación de grasa en el hígado, ya sea por producción excesiva o por una disminución en su eliminación, y puede tener graves consecuencias para la salud, incluyendo un mayor riesgo de cáncer de hígado y enfermedades cardiovasculares. De hecho, el cáncer de hígado es la tercera causa principal de esta enfermedad.
Investigaciones recientes han revelado que bloquear una enzima celular clave, la Caspasa-2, que se consideraba protectora contra el hígado graso, podría, por el contrario, incrementar el riesgo de daño hepático crónico y cáncer a medida que envejecemos.
Un estudio publicado en la revista “Science Advances” por investigadores de la Universidad de Adelaida, demostró que la pérdida de la enzima Caspasa-2 promueve un crecimiento anormal de las células del hígado, lo que desencadena inflamación, fibrosis y un riesgo significativamente mayor de cáncer de hígado.
Estos hallazgos cuestionan el creciente interés en el uso de inhibidores de la caspasa-2 como posible tratamiento o prevención del hígado graso, y subrayan la importancia de ser cautelosos al considerar esta vía terapéutica.
Según la Dra. Loretta Dorstyn, investigadora principal del Centro de Biología del Cáncer, la caspasa-2 juega un papel crucial en el mantenimiento de la estabilidad genética de las células hepáticas y también influye en el control de los niveles de grasa en el hígado. “Las células del hígado suelen tener copias adicionales de material genético, un fenómeno conocido como poliploidía, que puede ayudar al hígado a manejar el estrés. Sin embargo, nuestro estudio indica que, sin la enzima Caspasa-2, los niveles anormalmente altos de poliploidía pueden ser perjudiciales”, explica la Dra. Dorstyn.
Los investigadores utilizaron modelos de ratones modificados genéticamente y observaron que aquellos que carecían de la enzima, o tenían una versión no funcional, presentaban células hepáticas anormalmente grandes y un daño genético y celular excesivo. Con el tiempo, estos ratones desarrollaron inflamación hepática crónica y características similares a la hepatitis, como cicatrización y daño oxidativo, además de un mayor riesgo de desarrollar cáncer de hígado a medida que envejecían.
En concreto, los ratones envejecidos sin la enzima Caspasa-2 funcional desarrollaron tumores hepáticos espontáneos hasta cuatro veces más frecuentemente que los ratones normales, característicos del carcinoma hepatocelular.
La Dra. Dorstyn enfatiza que estos resultados contradicen la idea de que la inhibición de la caspasa-2 es siempre beneficiosa: “Si bien inhibir esta enzima podría tener un efecto protector en animales jóvenes o ayudar a prevenir el hígado graso a corto plazo, nuestro estudio demuestra que su pérdida a largo plazo es claramente perjudicial”.
“Nuestro estudio demuestra que la caspasa-2 es esencial para eliminar las células hepáticas dañadas y anormales a medida que envejecemos. Sin ella, estas células se acumulan y pueden volverse cancerosas, creando un entorno propicio para el desarrollo del cáncer”, añade.
El profesor Sharad Kumar, autor principal del estudio, destaca las implicaciones de esta investigación para el desarrollo de fármacos. “Existe un interés considerable en utilizar la Caspasa-2 para tratar la enfermedad hepática metabólica y reducir el riesgo de cáncer de hígado”, afirma el profesor Kumar. “Sin embargo, nuestros datos sugieren que este enfoque podría tener consecuencias no deseadas a largo plazo, aumentando la susceptibilidad a la inflamación hepática crónica, la fibrosis y el cáncer”.
Las enfermedades hepáticas representan un problema de salud pública en aumento, impulsado por el envejecimiento de la población, la obesidad y los trastornos metabólicos. Según el Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer, el cáncer de hígado causó casi 760.000 muertes en todo el mundo en 2022, lo que lo convierte en el sexto cáncer más común a nivel mundial.
