¿Deberían personas jóvenes y mayores recibir tratamientos diferentes para la misma infección? Investigadores del Salk Institute descubren que los mecanismos que utilizan los ratones jóvenes para combatir la sepsis se vuelven perjudiciales en la edad avanzada, lo que sugiere que podrían ser necesarios tratamientos específicos según la edad en la actual crisis de resistencia a los antibióticos.
LA JOLLA—Lidiar con una infección no es tan sencillo como eliminar el patógeno. El cuerpo también necesita dirigir y controlar cuidadosamente su respuesta inmunitaria para prevenir daños colaterales. Esta regulación, llamada tolerancia a las enfermedades, es crucial para proteger nuestros tejidos mientras el sistema inmunológico ataca la infección de frente.
Para sobrevivir a una infección, el cuerpo debe activar un mecanismo de tolerancia que sea compatible con la progresión específica de la enfermedad. Entonces, si el cuerpo cambia a lo largo de la vida, ¿significa eso que los mecanismos específicos que utiliza para sobrevivir a un ataque inmunológico también cambian?
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Credit: Jake Terry
La científica del Salk Institute, Janelle Ayres, PhD, ha dedicado las últimas dos décadas a estudiar la tolerancia a las enfermedades, y esta pregunta es la más reciente que ha llegado a su laboratorio. La respuesta, publicada en Nature el 14 de enero de 2026, es que los ratones jóvenes y mayores con sepsis (una respuesta exagerada y potencialmente mortal a una infección) presentan diferentes cursos de la enfermedad y mecanismos de tolerancia. Además, los genes y las proteínas que protegieron a los ratones jóvenes sobrevivientes del daño multiorgánico y la muerte inducidos por la sepsis tuvieron el efecto opuesto en los ratones mayores sobrevivientes.
Los mecanismos que utilizaron los ratones jóvenes para sobrevivir a la sepsis fueron los mismos mecanismos que causaron la muerte de los ratones mayores, lo que sugiere que las terapias futuras podrían ser más eficaces si se adaptan a la edad del paciente. Se necesitan nuevos tratamientos para la sepsis, especialmente en el contexto de la creciente crisis de resistencia a los antibióticos.
“En muchos casos, el cuerpo de un paciente elimina con éxito el patógeno infeccioso, pero el paciente aún muere; quiero entender por qué”, afirma Ayres, autora principal del estudio, investigadora del Howard Hughes Medical Institute y profesora titular de la Cátedra Legacy del Salk Institute en Salk. “No es solo el patógeno lo que puede hacernos daño, sino nuestras propias respuestas a esos patógenos. El enfoque de mi laboratorio ha sido dilucidar las estrategias de tolerancia a las enfermedades que utiliza nuestro cuerpo para controlar ese daño autoinfligido. Desentrañar esas estrategias podría conducir a terapias más eficaces y a una forma de superar la crisis de resistencia a los antimicrobianos”.
¿Qué es la sepsis?
El sistema inmunológico es un aliado poderoso. Muchos órganos, células y moléculas se combinan para formar un frente unido contra invasores como la gripe o disfunciones como el cáncer. Sin embargo, a veces el sistema inmunológico se centra demasiado en eliminar la amenaza y olvida que sus ataques tienen repercusiones en el resto del cuerpo.
La sepsis es un ejemplo extremo del daño que puede causar el sistema inmunológico cuando reacciona de forma exagerada. En esta condición, el sistema inmunológico se encarga de atacar una infección bacteriana, fúngica, viral o parasitaria, pero esa respuesta protectora rápidamente se sale de control. Tanto es así que la sepsis puede causar insuficiencia multiorgánica y la muerte.
La amenaza de la sepsis es enorme: cualquiera puede contraerla y las muertes relacionadas con la sepsis representan el 20 por ciento de todas las muertes a nivel mundial. Entonces, ¿cómo la tratamos?
Los antibióticos son el primer medicamento que se utiliza. Sin embargo, la respuesta inmunitaria del paciente está causando mucho más daño que el patógeno al que se dirigen esos antibióticos, y la creciente amenaza de la resistencia a los antibióticos también genera preocupación por el uso excesivo de antibióticos como tratamiento principal para la sepsis.
A veces se utilizan medicamentos antiinflamatorios además de los antibióticos, pero tienen sus propias limitaciones. En primer lugar, el tiempo, ya que el daño suele estar hecho para cuando se administran. En segundo lugar, la falta de especificidad, ya que silenciar toda la respuesta inmunitaria puede comprometer la inmunidad del paciente y ponerlo en un riesgo aún mayor.
La búsqueda de soluciones novedosas más allá de los antibióticos que conocemos es también más urgente que nunca, frente a una crisis de resistencia a los antibióticos en aumento, que ha sido nombrada una de las 10 principales amenazas a la salud mundial por la Organización Mundial de la Salud. Las muertes globales por resistencia a los antibióticos superan a las muertes por VIH, tuberculosis y malaria combinadas.
Ayres afirma que los mecanismos de tolerancia a las enfermedades podrían ser objetivos más precisos para controlar el daño generado por la infección, ofreciendo una alternativa poderosa al dúo actual de antibióticos y antiinflamatorios. El desafío es determinar cuáles son esos mecanismos exactos de tolerancia a las enfermedades y tener en cuenta que los que son importantes para la supervivencia pueden estar cambiando a medida que un individuo envejece.
“Si bien los mecanismos de tolerancia a las enfermedades del huésped son una excelente alternativa para tratar las infecciones bacterianas, son difíciles de identificar”, dice la co-primera autora Karina Sanchez, científica investigadora en el laboratorio de Ayres. “Afortunadamente, el laboratorio de Ayres desarrolló un nuevo modelo para ayudar con esa identificación, que pudimos combinar con un modelo de sepsis en ratones para explorar las diferencias relacionadas con la edad en los mecanismos de tolerancia a las enfermedades”.
¿La sepsis afecta de manera diferente a las personas jóvenes y mayores?
Para determinar si y cómo cambian los mecanismos de tolerancia a las enfermedades con la edad, los investigadores comenzaron con dos grupos de ratones: uno joven y otro mayor. Dosis a ambos grupos utilizando la estrategia LD50 que Sanchez mencionó, que el laboratorio desarrolló en 2018, lo que permite a los investigadores comparar fácilmente los ratones que se recuperan y los que no se recuperan de la infección.
Cuando los investigadores observaron los ratones que no sobrevivieron, notaron que los ratones jóvenes murieron más rápido que los ratones mayores, lo que demostró dos trayectorias de enfermedad distintas. Pero, ¿para los ratones jóvenes y mayores que sobrevivieron, también difirieron sus mecanismos de tolerancia a las enfermedades?
Los investigadores descubrieron que los sobrevivientes jóvenes estaban protegidos por una proteína llamada Foxo1 y un gen que regula, llamado Trim63. Cuando Foxo1 activa la expresión de Trim63, estimula la producción de la proteína MuRF1, que luego promueve la descomposición de moléculas más grandes en energía utilizable en las células musculares cardíacas y esqueléticas.
En los sobrevivientes jóvenes, el aumento de la expresión de Foxo1 y Trim63 creó un efecto cardioprotector, bloqueando el daño multiorgánico y previniendo el remodelado cardíaco observado en sus contrapartes fallecidas. Sorprendentemente, Foxo1, Trim63 y MuRF1 tuvieron el efecto opuesto en los sobrevivientes mayores.
Los investigadores vieron que la deleción de Foxo1 mejoró la supervivencia de los ratones mayores y disminuyó la supervivencia de los ratones jóvenes. Y en condiciones normales, los sobrevivientes mayores se recuperaron con corazones agrandados, lo que demuestra que el mismo mecanismo que causó la muerte de los ratones jóvenes les había permitido sobrevivir.
“Nuestros hallazgos revelan que los huéspedes jóvenes y envejecidos pueden tener diferentes trayectorias de enfermedad cuando se exponen a los mismos patógenos”, dice el co-primer autor Justin McCarville, un exinvestigador postdoctoral en el laboratorio de Ayres. “A pesar de esta diferencia, demostramos que la participación de la misma vía molecular determina la supervivencia, pero conduce a resultados opuestos, según la edad. Esto plantea preguntas más amplias sobre cómo la enfermedad puede manifestarse de manera diferente en diferentes grupos de edad y subraya la necesidad potencial de terapias que se adapten a la fisiología única de las diferentes edades”.
Creación de terapias específicas para la edad para la sepsis
El concepto de pleiotropía antagonista ayuda a dar sentido a estos hallazgos aparentemente sorprendentes. La pleiotropía antagonista es una teoría propuesta por primera vez en biología evolutiva que sugiere que algunos rasgos que son beneficiosos en la juventud pueden generar costos más adelante en la vida. Superar los años reproductivos de la juventud es la prioridad evolutiva, por lo que la biología a menudo optimiza esos años a expensas de la salud de un organismo a largo plazo.
“No estamos condenados, sin embargo, esto no significa que a medida que envejecemos nuestros cuerpos nos traicionen por completo”, dice Ayres. “Nuestro trabajo demuestra que los ratones envejecidos son capaces de montar la respuesta de tolerancia a las enfermedades adecuada, y hemos iniciado líneas de investigación en nuestro laboratorio para descubrir esos mecanismos”.
Estos hallazgos podrían guiar el desarrollo de tratamientos más eficaces para la sepsis, y potencialmente otras infecciones, enfermedades y trastornos. Se podrían desarrollar medicamentos que sean específicos para la edad, dirigidos a diferentes mecanismos de tolerancia a las enfermedades en pacientes jóvenes y mayores. Esta estrategia mejoraría los resultados para ambos grupos de edad, dando paso a una nueva y emocionante era de terapias personalizadas a las que los patógenos no desarrollarán resistencia, lo que ayudaría a superar la crisis mundial de resistencia a los antibióticos.
Otros autores y financiación
Otros autores incluyen a Justin McCarville, Sarah Stengel y April Williams de Salk, y Jessica Snyder de la Universidad de Washington.
El trabajo fue apoyado por el Howard Hughes Medical Institute, los Institutos Nacionales de la Salud (DP1 AI144249, R01AI114929, P30 014915), la Fundación Keck, los Institutos Canadienses de la Salud, la Fundación NOMIS y la Fundación Helmsley.
DOI: 10.1038/s41586-025-09923-x
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