Un nuevo estudio ofrece esperanza en la lucha contra la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal, dos enfermedades neurodegenerativas graves con opciones de tratamiento muy limitadas. Investigadores han descubierto que, en las formas genéticas más comunes de estas afecciones, la degeneración neuronal podría prevenirse corrigiendo un defecto molecular específico que desencadena el proceso patológico.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que se caracteriza por la destrucción de las neuronas motoras superiores e inferiores, lo que provoca una debilidad muscular progresiva y, eventualmente, parálisis. Aunque relativamente rara, con una incidencia de aproximadamente 1,6 casos por cada 100.000 adultos, la ELA tiene un impacto significativo en quienes la padecen.
La enfermedad afecta a las células nerviosas (neuronas motoras) del cerebro y la médula espinal, causando su degeneración progresiva y la pérdida gradual del control muscular, lo que conlleva problemas para caminar, hablar, alimentarse y movimientos involuntarios. Actualmente, no existe una cura para la ELA, y la mayoría de los diagnosticados viven entre dos y cinco años después de la aparición de los síntomas.
Por otro lado, la demencia frontotemporal es una enfermedad neurodegenerativa que afecta principalmente los lóbulos frontal y temporal del cerebro, áreas implicadas en el comportamiento, el lenguaje y el control emocional. Es una de las formas más comunes de demencia en personas menores de 65 años. A diferencia del Alzheimer, que se caracteriza por problemas de memoria, la demencia frontotemporal implica la degeneración de los lóbulos frontal y temporal, afectando la personalidad y el comportamiento. Si bien no conduce directamente a la muerte, esta afección progresiva acorta la esperanza de vida debido a la pérdida gradual de las funciones cognitivas y las complicaciones asociadas.
Ahora, científicos del Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS) de Francia, en colaboración con un equipo de la Universidad de Harvard, han identificado un mecanismo molecular específico responsable de las formas genéticas más frecuentes de ELA (también conocida como enfermedad de Lou Gehrig o enfermedad de Charcot) y de la demencia frontotemporal.
La neutralización de esta anomalía genética común previno la degeneración prematura de las neuronas y motoneuronas en varios modelos experimentales celulares y animales. “Ahora sabemos exactamente dónde debemos actuar en el genoma para intentar bloquear una forma hereditaria de ELA”, explicó Franck Martin, investigador del CNRS y coautor del estudio publicado el jueves en la revista Science, según citó AFP.
En casi la mitad de los casos familiares de ELA y demencia frontotemporal, el mismo gen, C9ORF72, está afectado. Este gen contiene secuencias repetitivas ubicadas en un intrón, un segmento de ADN que normalmente se elimina antes de la síntesis de proteínas. En pacientes con estas enfermedades, el proceso de eliminación es defectuoso, lo que provoca que el intrón persista y se traduzca de manera anormal, generando proteínas tóxicas que se acumulan en las neuronas y motoneuronas, causando su rápida degeneración.
El equipo de investigación identificó con precisión el punto de partida de esta traducción aberrante: un codón, o secuencia de tres nucleótidos, reconocido por el ribosoma como una señal atípica de inicio de la síntesis proteica. El ribosoma es la estructura celular responsable de la producción de proteínas. La modificación dirigida de esta señal única, mediante la introducción de una sola mutación, fue suficiente para detener por completo la síntesis de las proteínas tóxicas implicadas en la degeneración neuronal.
Esta estrategia se validó en modelos de ratón y en motoneuronas obtenidas de células de pacientes con ELA, después de la edición del genoma mediante la tecnología CRISPR-Cas9, un método de modificación dirigida del ADN. En estas condiciones, los investigadores lograron prevenir el desarrollo de la enfermedad en ratones y restaurar la duración de vida de las células a niveles comparables a los de las células sanas.
Los autores señalan que estos resultados abren el camino a nuevas estrategias terapéuticas que se dirigen directamente a la causa molecular de estas enfermedades neurodegenerativas, aunque aún queda un largo camino por recorrer antes de su aplicación clínica y se necesitan más investigaciones.
