Después de más de una década de investigación, científicos han descubierto el mecanismo natural detrás de una nueva forma de muerte celular llamada ferroptosis. El trabajo, publicado en la revista Cell, resuelve un enigma de larga data en la biología celular y apunta hacia una estrategia completamente nueva para tratar muchos tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas.
La ferroptosis es una forma de muerte celular dependiente del hierro, que difiere mecánicamente de mecanismos de muerte celular mejor conocidos como la apoptosis y la necrosis. Si bien la ferroptosis se ha considerado durante mucho tiempo como una herramienta potencial para la supresión de tumores, traducir esa promesa ha sido un desafío. “El problema es que casi todos los experimentos requieren inducción química”, explica Wei Gu, PhD, autor principal del nuevo estudio y miembro del programa de Genómica y Epigenómica del Cáncer en el Herbert Irving Comprehensive Cancer Center de Columbia University. Los productos químicos utilizados para inducir la ferroptosis en el laboratorio no son fármacos adecuados por sí solos, y la inactivación de una de las proteínas involucradas en la vía inducida químicamente, GPX4, es letal en animales, lo que sugiere que cualquier fármaco que se dirija a esa vía podría ser tóxico. Esto dejó al campo en un punto muerto.
En 2015, el equipo de Gu descubrió que un gen supresor de tumores natural llamado p53 es un componente crucial de la vía de inducción de la ferroptosis, pero aún no sabían qué otras moléculas estaban involucradas. “Cuando publicamos ese artículo, dijimos ‘tenemos que identificar la señal nativa’, y finalmente, después de 10 años, hemos identificado esa vía”, afirma Gu.
Una de las razones por las que el proyecto tardó tanto tiempo fue la falta de pistas. “La literatura está dominada por la vía canónica [inducida químicamente], por lo que ni siquiera sabíamos por dónde empezar”, explica Gu. Él y sus colegas de Columbia y otras instituciones decidieron ampliar la búsqueda. Primero, utilizaron el sistema de edición genética CRISPR-Cas9 para inactivar cada gen en los genomas de células cancerosas cultivadas, y luego buscaron células que hubieran perdido la capacidad de inducir la ferroptosis en respuesta a las especies reactivas de oxígeno (ROS), una característica común de los tumores en crecimiento activo. Ese estudio identificó un gen llamado GPX1 como un componente crítico de la ferroptosis inducida naturalmente. Los investigadores luego trabajaron a partir de GPX1, identificando otros componentes de la vía natural de la ferroptosis.
Lo que finalmente surgió fue un sistema coordinado de proteínas y lípidos que detectan y responden a altos niveles de ROS en la célula. Debido a que estas moléculas reactivas causan daños continuos a los sistemas celulares, las células deben mitigar el daño o, en casos extremos, eliminarse para evitar poner en peligro al organismo. La ferroptosis es la forma en que logran esto último, iniciando una descomposición programada que destruye la célula. Las células cancerosas típicamente inhiben estas vías, pero el nuevo trabajo identifica formas prometedoras de inducir la ferroptosis a demanda para tratar la enfermedad.
Illustration of the endoplasmic reticulum of a cell undergoing ferroptosis. Ilustration by Nicoletta Barolini.
Si bien GPX4 es esencial para la supervivencia celular, GPX1 es prescindible, a menos que la célula contenga altos niveles de ROS. Los animales con sus genes GPX1 inactivados se desarrollan normalmente, proporcionando modelos de estudio para investigaciones adicionales sobre la ferroptosis. Esto también sugiere que dirigirse a GPX1 con fármacos podría proporcionar una nueva estrategia de tratamiento para varias enfermedades, incluido el cáncer. “La proliferación de las células cancerosas es tan alta que generan niveles de ROS mucho más altos en comparación con las células normales”, dice Gu. “Los tejidos normales pueden tolerar la pérdida de GPX1, pero las células cancerosas dependen absolutamente de GPX1 para sobrevivir”. Los altos niveles de ROS también son características distintivas de afecciones neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson.
“Estamos entusiasmados con el potencial de dirigirse a GPX1 como una nueva estrategia terapéutica para el cáncer y otras enfermedades”, afirma Zhangchuan Xia, PhD, el primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio de Gu.
“En realidad, estamos en proceso de crear inhibidores de GPX1 en este momento”, agrega Gu. “Dado que no tiene ningún efecto en las células normales y solo afecta a las células cancerosas u otras células patológicas, en última instancia, podrían tener menos efectos secundarios que las terapias actuales”.
