Los linfomas de células T son notoriamente difíciles de tratar, ya que la inmunoterapia, a pesar de ser una de las terapias más efectivas para tratar el cáncer, no puede distinguir fácilmente las células T cancerosas de las sanas. Ahora, científicos del The Wistar Institute han diseñado un enfoque de dos vacunas que no solo se dirige a la identidad molecular única de los tumores, sino que también contrarresta la estrategia de evasión que emplea el cáncer en respuesta. Sus hallazgos, publicados en Cancer Immunology, Immunotherapy, demuestran que combinar una vacuna dirigida a los receptores de células T (TCR) del cáncer con una segunda vacuna dirigida a mutaciones específicas del cáncer mejora significativamente el control del tumor y la supervivencia en modelos preclínicos. Este enfoque ofrece esperanza para tratar uno de los cánceres de sangre más intratables en oncología.
Los linfomas de células T (LCT) representan aproximadamente el 10% de todos los linfomas no Hodgkin y están asociados con un mal pronóstico: los pacientes que recaen temprano después del tratamiento tienen una tasa de supervivencia a cinco años de solo el 11%. Si bien las inmunoterapias han revolucionado el tratamiento de los tumores sólidos y los cánceres de células B, han tenido resultados limitados en los LCT, en parte porque los cánceres de células T surgen de las mismas células inmunitarias que la mayoría de las inmunoterapias están diseñadas para reclutar. Tratar un cáncer de células T con terapia basada en células T requiere la capacidad de distinguir entre células T sanas y cancerosas, y de dirigirse con precisión a estas últimas.
El equipo de Wistar, liderado por David B. Weiner, Ph.D., Vicepresidente Ejecutivo de The Wistar Institute, director del Vaccine & Immunotherapy centre de Wistar, y Profesor Distinguido W.W. Smith Charitable Trust en Investigación del Cáncer, y el primer autor Pratik S. Bhojnagarwala, Ph.D., becario postdoctoral en el Laboratorio Weiner, identificó una vulnerabilidad crítica en la biología de los cánceres de células T: la clonalidad. Cuando una célula T se vuelve maligna, se replica clonándose a sí misma, lo que resulta en que cada célula cancerosa lleve un receptor de células T (TCR) idéntico en su superficie. Esa “huella digital” compartida se convirtió en el primer objetivo de los investigadores.
“A medida que una célula T se vuelve cancerosa y se transforma en un linfoma, todas esas nuevas células cancerosas tendrán el mismo receptor de células T en su superficie”, dijo Bhojnagarwala. “Eso brinda una oportunidad desde el punto de vista del diseño de la terapia: puede diseñar estas vacunas de manera muy específica para dirigirse solo al receptor de células T de esa célula T cancerosa y dejar las células T sanas solas”.
En colaboración con la empresa de bioterapias Geneos Therapeutics, el equipo diseñó una vacuna de ADN sintético (synDNA) llamada TCRfullvax, que codifica las tres cadenas de TCR (es decir, subunidades proteicas que comprenden el receptor) expresadas por un modelo murino bien establecido de linfoma de células T, EL4. Cuando se administró a través de la plataforma de neoantígenos synDNA de Wistar, la vacuna indujo respuestas inmunitarias robustas contra las tres cadenas de TCR. El análisis inmunológico confirmó que las respuestas fueron específicas: los modelos preclínicos vacunados no mostraron pérdida de células T sanas, lo que respalda la selectividad de la estrategia. Además, TCRfullvax retrasó el crecimiento tumoral y mejoró la supervivencia. Sin embargo, con el tiempo, las células tumorales comenzaron a reducir la expresión de su TCR, ocultando efectivamente el antígeno al que la vacuna estaba diseñada para encontrar y disminuyendo la eficacia de la vacuna.
Para contrarrestar esa técnica de evasión, los científicos desarrollaron una segunda vacuna, EL4neovax, dirigida a 15 neoantígenos (es decir, proteínas mutadas que solo se encuentran en las células tumorales debido a errores de copia del ADN). Debido a que los neoantígenos están ausentes de las células sanas, representan objetivos adicionales y altamente específicos para el ataque inmunitario. EL4neovax provocó fuertes respuestas inmunitarias contra 5 de los 15 neoantígenos codificados y controló de forma independiente el crecimiento tumoral.
Cuando las dos vacunas se administraron juntas, los resultados fueron significativamente mejores que con cualquiera de los enfoques solos. Los modelos murinos que recibieron la terapia combinada mostraron un control tumoral superior y una mejor supervivencia en comparación con los grupos de control. Bhojnagarwala explicó que la eficacia de la terapia se debió a la disminución de la capacidad del tumor para adaptarse al tratamiento.
“La idea de administrar ambas vacunas juntas es que puede matar más células cancerosas inicialmente, lo que le da al tumor menos tiempo para evolucionar estos diferentes mecanismos de evasión y perder cualquier antígeno al que nos dirijamos”, dijo Bhojnagarwala. “Tener este enfoque de dos puntas básicamente le da al tumor menos tiempo para escapar”.
Los hallazgos se basan en la plataforma de neoantígenos synDNA establecida de Wistar, que previamente ha demostrado la capacidad de codificar y entregar hasta 40 neoantígenos distintos simultáneamente. El estudio actual representa la primera aplicación de la plataforma a una malignidad de células T.
“Este estudio continúa expandiendo los usos potenciales de la inmunoterapia de neoantígenos”, dijo Weiner. “Estamos comenzando a apreciar lo diferentes que son todos los cánceres y a adaptar mejor el tratamiento a la respuesta del tipo particular de paciente y el tipo de cáncer que tiene. Este es otro ejemplo de ese tipo de herramienta de próxima generación para mejorar los resultados en el cáncer”.
Coautores: Devivasha Bordoloi y Joshua Jose del The Wistar Institute; Alfredo Perales-Puchalt, Jian Yan y Niranjan Y. Sardesai de Geneos Therapeutics.
Trabajo apoyado por: un acuerdo de investigación patrocinado por Geneos Therapeutics; la Cátedra Distinguida W.W. Smith Charitable Trust en Investigación del Cáncer; The Jill and Mark Fishman Foundation; un acuerdo de investigación patrocinado con Inovio Pharmaceuticals; y Cancer centre Support Grant P30 CA010815.
Información de la publicación: SynDNA Vaccine Against TCR Chains and Neoantigens for T Cell Lymphoma Therapy, Cancer Immunology, Immunotherapy, 2026. Publicación en línea.
