El consumo crónico de alcohol altera profundamente la expresión de los genes en áreas clave del cerebro relacionadas con la recompensa, el control de los impulsos y la toma de decisiones, según un estudio liderado por investigadores del Instituto de Neurociencias, un centro conjunto de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Publicado en la revista Addiction, este trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre las bases biológicas de la adicción al alcohol y señala posibles objetivos terapéuticos.
“El trastorno por consumo de alcohol es una de las principales causas de enfermedad y muerte en todo el mundo, y a pesar de su enorme impacto social y en la salud, las opciones de tratamiento disponibles siguen siendo limitadas”, explica el profesor de la UMH, Jorge Manzanares, autor principal del estudio. “Comprender qué cambios se producen en el cerebro tras décadas de consumo de alcohol es esencial para desarrollar terapias más eficaces”, añade.
Para abordar esta cuestión, los investigadores analizaron tejido cerebral post mortem de individuos que habían consumido alcohol de forma crónica durante un promedio de 35 años. El estudio se centró en el sistema endocannabinoide, una red neurobiológica clave involucrada en la recompensa, la motivación y los comportamientos adictivos.
El sistema endocannabinoide regula funciones cerebrales fundamentales como el placer, el estado de ánimo, la memoria y la respuesta al estrés. Está compuesto por receptores –incluidos CB1 y CB2–, sus ligandos endógenos y enzimas responsables de la degradación de los ligandos, como FAAH y MGLL. “Este sistema actúa como un modulador preciso de la actividad cerebral y desempeña un papel central en la recompensa y la motivación”, explica Manzanares.
Estudios previos habían demostrado que el alcohol interactúa con el sistema endocannabinoide, pero la evidencia procedente de tejido cerebral humano era escasa. Este estudio proporciona una imagen detallada de cómo el consumo crónico de alcohol altera la expresión de los genes endocannabinoides clave en las regiones del cerebro críticas para la adicción.
Los investigadores examinaron dos componentes principales del sistema mesocorticolímbico: la corteza prefrontal, involucrada en el juicio, la planificación y la toma de decisiones, y el núcleo accumbens, un centro neurál para el procesamiento de la recompensa y la formación de hábitos.
En comparación con muestras de control de individuos sin adicción, el tejido cerebral de personas con trastorno por consumo de alcohol mostró desequilibrios marcados en la expresión génica. La expresión del gen del receptor CB1 aumentó un 125% en la corteza prefrontal y un 78% en el núcleo accumbens. “CB1 está estrechamente relacionado con el refuerzo de los comportamientos adictivos y el riesgo de recaída”, explica la profesora de la UMH, María Salud García-Gutiérrez, primera autora del estudio.
Por el contrario, la expresión del gen del receptor CB2 disminuyó aproximadamente un 50% en ambas regiones. “Dado que CB2 tiene funciones neuroprotectoras y antiinflamatorias, su reducción sugiere un debilitamiento de las defensas del cerebro contra el daño inducido por el alcohol”, señala García-Gutiérrez.
El estudio también reveló alteraciones notables en GPR55, un receptor considerado durante mucho tiempo como ‘huérfano’ debido a la incertidumbre sobre su ligando natural. La expresión de GPR55 aumentó un 19% en la corteza prefrontal, pero disminuyó un 51% en el núcleo accumbens. Este es el primer estudio que documenta cambios en la expresión del gen GPR55 en humanos con trastorno por consumo de alcohol.
Además, los investigadores detectaron cambios específicos de la región en FAAH, la enzima responsable de degradar el anandamida, un endocannabinoide involucrado en la ansiedad y la recompensa. La expresión del gen FAAH se redujo en la corteza prefrontal, pero aumentó un 24% en el núcleo accumbens, lo que podría alterar la disponibilidad y la señalización de los endocannabinoides.
Una de las principales fortalezas del estudio es el uso de muestras de tejido cerebral del New South Wales Tissue Resource Centre en Australia. Todas las muestras provenían de individuos con trastorno por consumo de alcohol que no consumían otras drogas ilícitas, lo que permitió a los investigadores aislar los efectos específicos del alcohol en el cerebro humano. “Este enfoque proporciona una imagen mucho más clara de cómo el alcohol por sí solo remodela la expresión génica en las regiones del cerebro centrales para la adicción”, explica García-Gutiérrez.
Según los autores, estos hallazgos ayudan a explicar por qué las personas con trastorno por consumo de alcohol muestran una mayor vulnerabilidad a las recaídas y un control ejecutivo deteriorado. Identificar qué componentes del sistema endocannabinoide se alteran y dónde se producen estos cambios en el cerebro abre la puerta a estrategias terapéuticas más específicas y personalizadas.
Referencia: García‐Gutiérrez MS, Torregrosa AB, Navarrete F, Aracil‐Fernández A, Rubio G, Manzanares J. Endocannabinoid system gene expression in mesocorticolimbic brain regions of individuals with alcohol use disorder: A descriptive study. Addiction. 2025:add.70293. doi: 10.1111/add.70293
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