Investigadores sugieren que nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer deberían centrarse en un gen específico vinculado a la condición, afirmando que la mayoría de los casos podrían evitarse si se neutralizaran sus efectos perjudiciales.
Este llamado a la acción se produce tras la llegada de una primera generación de fármacos diseñados para tratar a pacientes con Alzheimer eliminando proteínas tóxicas del cerebro. Si bien estos medicamentos ralentizan la progresión de la enfermedad, sus beneficios son limitados y han sido rechazados para su uso generalizado por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y los Cuidados (NICE) del Reino Unido.
En la búsqueda de terapias alternativas, científicos del University College London (UCL) indican que los desarrolladores de fármacos deberían enfocarse en dos variantes de riesgo del gen Apoe. Afirman que las terapias diseñadas para bloquear el impacto de estas variantes tienen un “gran potencial” para prevenir la enfermedad.
El Dr. Dylan Williams, epidemiólogo genético del UCL, explicó: “La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no surgirían sin la contribución de este único gen: Apoe. Necesitamos considerarlo como un objetivo directo. Casi todos los posibles casos de Alzheimer podrían beneficiarse de intervenciones relacionadas con Apoe.”
Más de medio millón de personas en el Reino Unido y más de 40 millones en todo el mundo viven con la enfermedad de Alzheimer, la forma más común de demencia. Varios genes contribuyen al riesgo de Alzheimer, y el estilo de vida también es importante: fumar, la obesidad, la diabetes, la presión arterial alta y el colesterol elevado aumentan la probabilidad de desarrollar la enfermedad.
Williams y sus colegas analizaron registros médicos de más de 450.000 personas de ascendencia europea para calcular cuánto del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer se debía a diferentes variantes del gen Apoe. Las personas heredan dos copias del gen –una de cada progenitor– y existen tres variantes principales: Apoe2, 3 y 4.
Los científicos han sabido desde hace tiempo que las personas con dos copias de Apoe4 tienen un alto riesgo de Alzheimer, aunque entre el 40% y el 70% nunca desarrollan la enfermedad. La variante Apoe3 se considera ampliamente neutral y la rara variante Apoe2 se considera protectora.
Sin embargo, Williams sugiere una perspectiva diferente. En comparación con portar dos copias de Apoe2, tanto Apoe3 como Apoe4 aumentan el riesgo de Alzheimer. En un artículo publicado en la revista npj Dementia, el equipo calcula que sin estas variantes, entre el 72% y el 93% de los casos de Alzheimer, y alrededor del 45% de todas las demencias, no habrían ocurrido. “Si las intervenciones pudieran eliminar los efectos perjudiciales [de Apoe3 y 4], podríamos esperar prevenir la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer y una gran proporción de todas las demencias”, escriben.
Esta posibilidad, sin embargo, presenta desafíos importantes. El gen Apoe es crucial para el transporte de colesterol y otras grasas por todo el cuerpo y el cerebro, por lo que eliminarlo por completo probablemente causaría problemas. Las futuras terapias podrían editar las variantes del gen o disminuir su actividad, pero estas opciones no son inminentes ni están exentas de riesgos.
Otro problema es que la gran mayoría de las personas –más del 99% en el estudio– portan Apoe3 o Apoe4. Por lo tanto, prevenir el Alzheimer implicaría tratar a casi toda la población, posiblemente a través de una edición genética cerebral invasiva.
El estudio ha recibido reacciones mixtas. Tim Frayling, profesor de genética humana de la Universidad de Ginebra, señaló que afirmar que más del 90% de los casos de Alzheimer no ocurrirían sin los efectos del gen Apoe es comparable a decir que más del 90% de las muertes por accidentes de tráfico no ocurrirían sin la contribución de los automóviles. “La gente no debería preocuparse si tiene las versiones de riesgo del gen, porque el 99,4% de nosotros las tenemos”, afirmó.
Tara Spires-Jones, profesora de neurodegeneración de la Universidad de Edimburgo, destacó que comprender los factores de riesgo que hacen que el cerebro sea vulnerable al Alzheimer es “esencial para desarrollar tratamientos y estrategias de prevención eficaces”, y añadió que Apoe es uno de los factores de riesgo genéticos más importantes.
La Dra. Sheona Scales, de Alzheimer’s Research UK, comentó: “La evidencia sobre la contribución de Apoe3 al riesgo de Alzheimer y demencia es significativa, ya que tradicionalmente se ha considerado que tiene un efecto neutral sobre el riesgo. Sin embargo, es importante tener en cuenta que no todas las personas con estas variaciones del gen Apoe desarrollarán demencia, ya que otros factores de riesgo también influyen.
“Esta investigación plantea muchas preguntas interesantes, como cómo Apoe3 y Apoe4 podrían impulsar el riesgo de Alzheimer, sus efectos en personas de ascendencia no europea y si atacar estas variantes podría ser una vía prometedora para el tratamiento y la prevención del Alzheimer.
“Debido a la complejidad del riesgo de Alzheimer, las pruebas de Apoe no están disponibles en el NHS para las personas preocupadas por su riesgo de desarrollar Alzheimer en el futuro. Si le preocupa su riesgo de demencia, debe consultar a su médico de cabecera.”
