ASH 2025: Avances en Terapias para Mieloma Múltiple Resistente

“Dripping water hollows out stone, not through force but through persistence.” – Ovid

La reunión anual y exposición de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2025 presentó múltiples conjuntos de datos que podrían cambiar la práctica clínica en torno a las terapias de redireccionamiento de células T en el mieloma múltiple refractario o recidivante.

Tres resúmenes fueron especialmente notables: el ensayo de fase III MajesTEC-3 (LBA-6)¹, que combinó teclistamab-cqyv con daratumumab y reportó resultados notables a largo plazo en cuanto a la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante tratados con una a tres líneas de terapia previas; el estudio de fase II RedirecTT-1 (Resumen 698)², que probó la focalización dual bispecífica (GPRC5D y BCMA) en la enfermedad extramedular verdadera; y los resultados iniciales de inMMyCAR (LBA-1)³, que utilizó una terapia génica administrada por vía intravenosa (KLN-1010) para generar células CAR quiméricas anti-BCMA T in vivo sin leucoféresis o quimioterapia linfoablante.

Para obtener detalles completos de los resúmenes de los estudios, visite www.hematology.org/meetings/annual-meeting/abstracts.

LBA-6 (MajesTEC-3): Teclistamab más Daratumumab Subcutáneo frente a Tripletes Estándar con Daratumumab

Antecedentes: Los tripletes basados en daratumumab, como daratumumab más pomalidomida y lenalidomida (DPd) y daratumumab más bortezomib y lenalidomida (DVd), se utilizan comúnmente en pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante después de una a tres líneas de terapia previas, pero los resultados siguen siendo limitados, especialmente en aquellos previamente expuestos a inhibidores del proteasoma y fármacos inmunomoduladores. Teclistamab, un anticuerpo bispecífico BCMA × CD3, ha demostrado respuestas profundas y duraderas en la enfermedad en líneas posteriores. En octubre de 2022, teclistamab recibió la aprobación acelerada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), basándose en los resultados del ensayo MajesTEC-1; los pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante que recibieron al menos tres líneas de terapia previas y fueron tratados con teclistamab tuvieron una tasa de respuesta global del 63,0%^4,5, y el 46,1% logró una respuesta completa o mejor⁴. El seguimiento a largo plazo de MajesTEC-1 (mediana de seguimiento = 30,4 meses) mostró una duración mediana de la respuesta de 24 meses en general, con una tasa de duración de la respuesta de 30 meses del 60,8% en pacientes que lograron una respuesta completa (mediana = no alcanzada)⁴. MajesTEC-3 (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT05083169) es un ensayo de fase III que evalúa teclistamab más daratumumab subcutáneo en una etapa más temprana del curso de la enfermedad^1,6,7.

Métodos: MajesTEC-3 es un ensayo de fase III aleatorizado en curso en mieloma múltiple refractario o recidivante después de una a tres líneas de terapia previas (incluida la exposición previa a lenalidomida y un inhibidor del proteasoma). Se excluyeron los pacientes con terapia dirigida a BCMA previa o enfermedad refractaria a anticuerpos anti-CD38. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir teclistamab más daratumumab subcutáneo (n = 291) o la elección del investigador de DPd o DVd (n = 296). Aproximadamente el 5% de los pacientes tenían exposición previa a daratumumab, equilibrada entre los grupos.

Syed A. Abutalib, MD

Después de la administración de dosis de inicio, teclistamab se administró a 1,5 mg/kg semanalmente en los primeros y segundos ciclos, luego 3 mg/kg cada 2 semanas en los terceros a sextos ciclos y cada 4 semanas a partir del séptimo ciclo en adelante. El daratumumab subcutáneo se administró semanalmente en los primeros y segundos ciclos, cada 14 días en los terceros a sextos ciclos y cada 4 semanas a partir del séptimo ciclo en adelante. El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión por revisión independiente; los puntos finales secundarios clave incluyeron la supervivencia global, la tasa de respuesta global, la tasa de respuesta completa, la negatividad de la enfermedad residual medible (MRD), los resultados notificados por el paciente y la seguridad.

Resultados de eficacia: Con un seguimiento prolongado (mediana = 34,5 meses), teclistamab más daratumumab produjo una reducción marcada en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte (supervivencia libre de progresión a los 36 meses: 83,4% frente a 29,7%; razón de riesgo [HR] = 0,17, intervalo de confianza [IC] del 95% = 0,12–0,23; P < 0,0001). La supervivencia global a los 36 meses fue del 76,2% con teclistamab más daratumumab frente al 42,6% con DPd o DVd (HR = 0,33, IC del 95% = 0,22–0,49; P < 0,0001). La tasa de respuesta global fue del 89,1% con teclistamab más daratumumab frente al 58,1% con DPd o DVd (OR = 3,38; P < 0,0001). La tasa de respuesta completa fue del 68,7% con teclistamab más daratumumab frente al 17,5% con DPd o DVd (OR = 8,64; P < 0,0001). La tasa de MRD negativa fue del 57,6% con teclistamab más daratumumab frente al 17,1% con DPd o DVd (OR = 6,78; P < 0,0001).

Resultados de seguridad: El síndrome de liberación de citocinas se informó en el 60,1% de los pacientes tratados con teclistamab más daratumumab y fue predominantemente de grado 1 (44,2%) o grado 2 (15,9%); no se produjo síndrome de liberación de citocinas de grado 2 después del primer ciclo y las interrupciones debido al síndrome de liberación de citocinas fueron raras. El síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias fue poco común (1,1%).

Como se esperaba con la terapia de participación de células T dirigida a BCMA, las infecciones y la hipogammaglobulinemia fueron comunes. Se observaron infecciones de cualquier grado en el 96,5% de los pacientes tratados con teclistamab más daratumumab frente al 84,1% de aquellos que recibieron el control. Trece pacientes (4,6%) tratados con teclistamab más daratumumab murieron a causa de una infección; de estas muertes, 12 ocurrieron dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento, incluidas 3 debido a COVID-19, y 9 de las 12 no habían recibido terapia de reemplazo de inmunoglobulinas. Después de una modificación del protocolo que reforzó la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas, solo se produjo una muerte relacionada con la infección. En general, el 87,3% de los pacientes tratados con teclistamab más daratumumab recibieron al menos una dosis de inmunoglobulina intravenosa.

Implicaciones clínicas: MajesTEC-3 es el primer estudio aleatorizado de fase III que combina un régimen bispecífico con mejoras concurrentes en la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global, la profundidad de la respuesta y la negatividad de la MRD en el mieloma múltiple refractario o recidivante tratado con una a tres líneas de terapia previas. Los resultados de eficacia sin precedentes respaldan a teclistamab más daratumumab como un nuevo estándar de atención potencial para pacientes adecuadamente seleccionados con una a tres líneas de terapia previas que no son refractarios a los anticuerpos monoclonales anti-CD38. La adopción generalizada dependerá de vías estandarizadas de prevención de infecciones (por ejemplo, terapia temprana de reemplazo de inmunoglobulinas/inmunoglobulinas, estrategia de vacunación y profilaxis antimicrobiana) y de la definición de la secuenciación frente a la terapia CAR-T dirigida a BCMA.

698 (RedirecTT-1): Talquetamab-tgvs más Teclistamab en Mieloma Múltiple Recidivante o Refractario con Enfermedad Extramedular Verdadera

Antecedentes: La enfermedad extramedular verdadera, definida como plasmocitomas de tejidos blandos u órganos independientes de los huesos, sigue siendo una de las manifestaciones de mayor riesgo del mieloma y se asocia con una expresión heterogénea de antígenos y características del microambiente inmunitario, así como con tasas de respuesta y supervivencia inferiores en comparación con los pacientes sin enfermedad extramedular verdadera^8,9. Las lesiones de la enfermedad extramedular pueden ser biológicamente heterogéneas, incluida la expresión variable de BCMA y GPRC5D, lo que plantea la posibilidad de que la focalización dual de antígenos pueda mitigar la evasión de antígenos^10,11. RedirecTT-1 (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04586426) probó la focalización dual de antígenos con talquetamab (GPRC5D × CD3) más teclistamab en esta población de alto riesgo^2,12,13.

Métodos: Los pacientes elegibles tenían mieloma múltiple recidivante o refractario expuesto a triple clase con enfermedad extramedular verdadera confirmada centralmente (n = 90), definida como al menos un plasmocitoma de tejido blando no irradiado que mide al menos 2 cm en su mayor dimensión, confirmado por la revisión central PET/CT. Se permitió el mieloma no secretor y oligosecretor. Se permitió la terapia CAR-T anti-BCMA previa y la terapia bispecífica no BCMA/no GPRC5D previa; la mediana de tiempo desde la terapia CAR-T hasta el tratamiento del estudio fue de 295 días (rango: 98–1030 días).

Talquetamab y teclistamab se administraron por vía subcutánea el mismo día (30 ± 10 minutos de diferencia) con tres dosis de inicio administradas con 2 a 4 días de diferencia, seguidas de dosis completas de 0,8 mg/kg de talquetamab cada 2 semanas y 3,0 mg/kg de teclistamab cada 2 semanas. Se permitió a los pacientes pasar a una dosis mensual después de cuatro ciclos si lograron una respuesta parcial muy buena o mejor, o después de seis ciclos independientemente de la respuesta.

El punto final primario fue la tasa de respuesta global por un comité de revisión independiente según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG); la respuesta a la enfermedad extramedular incorporó la evaluación central PET/CT utilizando la escala Deauville de 5 puntos y los criterios IMPeTUs^14,15.

Resultados de eficacia: Con una mediana de seguimiento de 16,8 meses, la tasa de respuesta global fue del 79% (IC del 95% = 69%–87%), incluidas respuestas completas o mejores en el 54% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la primera respuesta fue de 2,6 meses (rango: 1,0–5,8 meses) y la mediana de tiempo hasta la mejor respuesta fue de 5,1 meses (rango: 1,0–16,6 meses). Las respuestas parecieron duraderas: el 62% de los pacientes tuvieron una respuesta continua a los 12 meses y la mediana de duración de la respuesta no se alcanzó (IC del 95% = 11,5 meses–no estimable). Con un seguimiento prolongado, el informe citó una supervivencia libre de progresión mediana de 15 meses; el 91% de los pacientes mantuvieron o profundizaron la respuesta en los 6 meses posteriores a la disminución del protocolo a una dosis mensual.

Resultados de seguridad: La seguridad fue generalmente consistente con los perfiles conocidos de cada bispecífico. Las infecciones de cualquier grado y de grado 3 o 4 ocurrieron en el 80% y el 33% de la población, respectivamente; la neumonía y el COVID-19 fueron entre las infecciones graves más frecuentes. Se informaron infecciones oportunistas en el 6,7% (grado 3/4: 3,3%) de los pacientes. La hipogammaglobulinemia fue frecuente después del tratamiento (71%) y el 86% de los pacientes recibieron al menos una dosis de terapia de reemplazo de inmunoglobulinas. El síndrome de liberación de citocinas se observó en el 77,8% de los pacientes y fue en gran medida de bajo grado. Después de cambiar de la administración cada 2 semanas a la mensual, las nuevas toxicidades clave fueron menos frecuentes. Los eventos adversos resultaron en la muerte en 10 pacientes, incluidas 5 muertes relacionadas con la infección.

Implicaciones clínicas: La focalización dual bispecífica de GPRC5D y BCMA produjo respuestas inusualmente profundas y duraderas en la enfermedad extramedular verdadera confirmada centralmente, un resultado que podría cambiar materialmente las expectativas para este subgrupo si se replica. Los datos también subrayan que la disminución de la dosis/intervalo no es simplemente una estrategia de conveniencia, sino que puede ser una palanca de seguridad crítica para reducir la toxicidad acumulativa al tiempo que se preserva la respuesta. En resumen, este régimen de combinación de anticuerpos bispecíficos listos para usar ofrece una eficacia clínicamente significativa para uno de los subgrupos de pacientes con mieloma múltiple más difíciles de tratar.

LBA-1 (inMMyCAR): Terapia génica in vivo para generar células CAR anti-BCMA T sin linfodepleción

Antecedentes: A pesar de los importantes avances con las terapias CAR-T dirigidas a BCMA fabricadas ex vivo, la administración sigue siendo limitada por la leucoféresis, la fabricación centralizada, el tiempo hasta la infusión y la necesidad de quimioterapia linfoablante, factores que pueden limitar el acceso, aumentar el costo y agregar toxicidad. El ensayo inMMyCAR (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT07075185) explora un enfoque investigacional para superar las limitaciones de acceso y logística de la terapia CAR-T ex vivo.^3,16 KLN-1010 es un vector lentiviral replicación-incompetente administrado por vía intravenosa diseñado para transducir las células T circulantes in vivo, generando una población de células CAR quiméricas anti-BCMA T completamente humanas sin leucoféresis, fabricación centralizada o quimioterapia linfoablante.

Métodos: Este estudio de fase I multicéntrico de primera en humanos utiliza un diseño de escalada de dosis 3 + 3 con objetivos primarios de seguridad/tolerabilidad y selección de una dosis recomendada para la fase II. La elegibilidad incluye mieloma múltiple refractario o recidivante con enfermedad medible después de al menos tres líneas de terapia previas, incluida la exposición previa a un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38, con un estado de rendimiento del Grupo Cooperativo Oncológico Oriental de 0 a 1 y una función orgánica adecuada. La presentación de ASH resumió los resultados de los primeros cuatro pacientes tratados (tres tratados en el nivel de dosis 1 y uno tratado en el nivel de dosis -1), con un seguimiento de al menos 3 meses en aquellos con la observación más larga.

Resultados de eficacia: KLN-1010 generó células CAR medibles in vivo, con una expansión máxima alrededor del día +15. Las células CAR positivas comprendieron una fracción sustancial de las células T circulantes CD3 positivas (en el día +15: 22%–72% en el nivel de dosis 1; 85% en el nivel de dosis -1). No se atribuyeron secuelas clínicas adversas a la linfocitosis durante la expansión, y la dexametasona resolvió rápidamente la linfocitosis en el paciente con el nivel más alto. Las células CAR circulantes fueron detectables en sangre periférica y médula ósea hasta el mes 3 y fueron predominantemente de fenotipo de memoria, una característica históricamente asociada con remisiones duraderas después de la terapia CAR-T ex vivo.

Todos los pacientes tratados (n = 4; 100%) lograron una negatividad temprana de la MRD al mes 1 mediante citometría de flujo de última generación o secuenciación de última generación (sensibilidad de 10^-5–10^-6), con una negatividad sostenida de la MRD hasta el mes 2 en los dos pacientes con el seguimiento más largo.

Resultados de seguridad: Los eventos adversos emergentes del tratamiento se agruparon en torno a la infusión y el período de expansión de las células CAR-T. Las reacciones relacionadas con la infusión fueron tempranas y generalmente autolimitadas; después de una reacción inicial, se incorporó tocilizumab profiláctico. El síndrome de liberación de citocinas ocurrió con una mediana de inicio de 10 días (rango: 10–12 días) y se limitó a grado 1 a 2, sin eventos de grado 3 o superior reportados. El manejo incluyó cuidados de apoyo con tocilizumab y/o dexametasona cuando fue indicado. No se informó ningún síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias o neurotoxicidad retardada (por ejemplo, parkinsonismo o parálisis de los nervios craneales) en esta cohorte temprana, y las citopenias parecieron limitadas en comparación con las experiencias típicas de la terapia CAR-T ex vivo.

Implicaciones clínicas: Estas observaciones preliminares de primera en humanos proporcionan una prueba de concepto para una plataforma CAR-T in vivo lista para usar, con el potencial de acortar el tiempo hasta el tratamiento y reducir la intensidad de la atención de apoyo requerida para las citopenias relacionadas con la linfodepleción. Si la durabilidad y la seguridad se confirman con un seguimiento más prolongado y en diferentes niveles de dosis, las plataformas CAR-T in vivo como KLN-1010 podrían avanzar significativamente en el campo de la terapia CAR-T. Al simplificar la logística, acortar el tiempo hasta el tratamiento y potencialmente permitir la administración ambulatoria, los productos CAR-T in vivo pueden expandir significativamente el acceso a la terapia celular para los pacientes apropiados con mieloma múltiple refractario o recidivante. El estudio sigue en curso. ν

Divulgación: El Dr. Abutalib informó una relación con AstraZeneca. La Dra. Pianko ha recibido financiación para la investigación y/o honorarios de consultoría de AbbVie, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb/Celgene, Janssen, Karyopharm, Kite/Gilead, GlaxoSmithKline, Oncopeptides, Pfizer, Regeneron y Sanofi.

Referencias

1. Mateos M-V, Bahlis N, Perrot A, et al: Phase 3 randomized study of teclistamab plus daratumumab versus investigator’s choice of daratumumab and dexamethasone with either pomalidomide or bortezomib in patients with relapsed refractory multiple myeloma: Results of majestec-3. 2025 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract LBA-6. Presented December 8, 2025.
2. Usmani S, Kumar S, Mateos MM, et al: Efficacy and safety of talquetamab + teclistamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma and extramedullary disease: Updated phase 2 results from the redirectt-1 study with extended follow-up. 2025 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract 698. Presented December 2025.
3. Harrison S, Ho PJ, Lim S-L, et al: Minimal residual disease-negative outcomes following a novel, in vivo gene therapy generating anti–B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor-T cells in patients with relapsed and refractory multiple myeloma: Preliminary results from inMMyCAR, the first-in-human phase 1 study of KLN-1010. 2025 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract LBA-1. Presented December 2025.
4. Garfall AL, Nooka AK, van de Donk NWCJ, et al: Long-term follow-up from the phase 1/2 MajesTEC-1 trial of teclistamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. J Clin Oncol 42:7540, 2024.
5. Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al: Teclistamab in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 387:495-505, 2022.
6. Mateos M-V, Bahlis N, Perrot A, et al: Phase 3 randomized study of teclistamab plus daratumumab versus investigator’s choice of daratumumab and dexamethasone with either pomalidomide or bortezomib in patients with relapsed refractory multiple myeloma: Results of majestec-3. Blood 146:LBA-6, 2025.
7. Costa LJ, Bahlis NJ, Perrot A, et al: Teclistamab plus daratumumab in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. December 9, 2025 (early release online).
8. Bladé J, Beksac M, Caers J, et al: Extramedullary disease in multiple myeloma: A systematic literature review. Blood Cancer J 12:45, 2022.
9. Rosiñol L, Beksac M, Zamagni E, et al: Expert review on soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: Definition, disease assessment and treatment considerations. Br J Haematol 194:496-507, 2021.
10. John M, Helal M, Duell J, et al: Spatial transcriptomics reveals profound subclonal heterogeneity and T-cell dysfunction in extramedullary myeloma. Blood 144:2121-2135, 2024.
11. Zanwar S, Novak J, Gonsalves W, et al: Extramedullary myeloma is genomically complex and characterized by near-universal MAPK pathway alterations. Blood Adv 9:3979-3987, 2025.
12. Kumar S, Mateos M-V, Ye JC, et al: Dual targeting of extramedullary myeloma with talquetamab and teclistamab. N Engl J Med 394:51-61, 2026.
13. Usmani S, Kumar S, Mateos M-V, et al: Efficacy and safety of talquetamab + teclistamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma and extramedullary disease: Updated phase 2 results from the redirectt-1 study with extended follow-up. Blood 146:698, 2025.
14. Nanni C, Zamagni E, Versari A, et al: Image interpretation criteria for FDG PET/CT in multiple myeloma: A new proposal from an Italian expert panel. IMPeTUs (Italian Myeloma criteria for PET USe). Eur J Nucl Med Mol Imaging 43:414-421, 2016.
15. Zamagni E, Nanni C, Dozza L, et al: Standardization of 18F-FDG–PET/CT according to Deauville criteria for metabolic complete response definition in newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol 39:116-125, 2021.
16. Harrison S, Ho PJ, Lim S-L, et al: Minimal residual disease-negative outcomes following a novel, in vivo gene therapy generating anti–B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor-T cells in patients with relapsed and refractory multiple myeloma: Preliminary results from inMMyCAR, the first-in-human phase 1 study of KLN-1010. Blood 146:LBA-1, 2025.

El Dr. Abutalib es Director de los Programas de Hematología Maligna y Trasplante y Terapia Celular en el Advocate/Aurora St. Luke’s Medical Center, Milwaukee, y Profesor Asociado en la Rosalind Franklin University of Medicine and Science, Chicago. La Dra. Pianko es Profesora Asociada Clínica de Medicina Interna en la Universidad de Michigan, Ann Arbor, y miembro del Programa de Mieloma Múltiple y Amiloidosis en el Rogel Cancer Center de la Universidad de Michigan.