Un grupo de investigación del Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Japón ha informado que una bacteria intestinal aislada de la rana arbórea japonesa puede eliminar tumores de cáncer colorrectal en ratones después de una sola administración intravenosa. El trabajo se centra en una cepa de Ewingella americana y propone un mecanismo dual que combina la destrucción directa de las células tumorales con una fuerte activación de la respuesta inmunitaria del huésped.
La justificación más amplia de los investigadores fue ecológica y biológica: los tumores espontáneos se consideran poco comunes en muchos anfibios y reptiles, a pesar de que sus historias de vida incluyen importantes factores de estrés fisiológico y una frecuente exposición microbiana. Esto llevó a la hipótesis de que los microbios intestinales, además de la biología del huésped, podrían contribuir a la protección contra el cáncer y podrían contener cepas terapéuticamente relevantes.
De la Selección de Biodiversidad a un Candidato Principal
El equipo aisló y cultivó cuarenta y cinco cepas bacterianas de tres fuentes animales: ranas arbóreas japonesas (Dryophytes japonicus), salamandras de vientre de fuego japonesas (Cynops pyrrhogaster) y lagartijas de hierba japonesas (Takydromus tachydromoides). El cribado sistemático identificó nueve cepas con actividad antitumoral, siendo los efectos más fuertes atribuidos a la E. americana derivada de la rana arbórea.
Este enfoque difiere de muchas estrategias de microbioma-oncología que se centran en la modulación indirecta de la comunidad intestinal. En cambio, el estudio evaluó cepas aisladas y cultivadas individualmente como agentes directos administrados para atacar los tumores.
Actividad Antitumoral en Ratones y Comparación con los Tratamientos Estándar
En un modelo de cáncer colorrectal en ratones, una sola dosis intravenosa de E. americana logró la eliminación completa del tumor en todos los animales tratados, con una tasa de respuesta completa del cien por ciento. En el mismo marco experimental, el rendimiento de regresión tumoral de la bacteria superó a los brazos comparadores que incluían un inhibidor de punto de control inmunitario dirigido a PD-L1 y doxorrubicina liposomal.
Más allá de la regresión inicial, una observación separada descrita en informes secundarios señaló que los ratones re-desafiados con células cancerosas no formaron nuevos tumores, lo que sugiere la posibilidad de una memoria inmunitaria duradera. Este aspecto requerirá confirmación y ampliación en futuros estudios controlados, pero es consistente con un mecanismo inmunológicamente comprometido.
Mecanismo Propuesto: Localización Tumoral Más Activación Inmunitaria
Los investigadores describen a E. americana como un anaerobio facultativo con una preferencia por las condiciones hipóxicas típicas de los microambientes tumorales sólidos. Después de la administración, el recuento de bacterias dentro de los tumores aumentó aproximadamente tres mil veces en aproximadamente un día, junto con una acumulación selectiva en el tejido tumoral y la ausencia de colonización en los principales órganos sanos.
Mecanísticamente, el estudio describe dos acciones complementarias. En primer lugar, la bacteria puede dañar directamente las células tumorales después de localizarse en el microambiente tumoral. En segundo lugar, la presencia bacteriana se asocia con un reclutamiento y activación inmunitaria pronunciados, incluido un aumento de la infiltración de células T, células B y neutrófilos y elevaciones en la señalización de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa y el interferón gamma, que pueden amplificar la actividad inmunitaria antitumoral.
Señales de Seguridad Reportadas en el Modelo Murino
Las evaluaciones de seguridad en ratones indicaron una rápida eliminación del torrente sanguíneo, con una vida media de aproximadamente una hora y sin detectar bacterias circulantes aproximadamente un día después de la dosis. La respuesta inflamatoria se describió como transitoria, resolviéndose en unos pocos días, y la observación prolongada durante aproximadamente dos meses no identificó toxicidad crónica en los animales tratados.
Estos hallazgos, aunque alentadores, siguen siendo preclínicos. La seguridad en ratones no garantiza la seguridad humana, y los terapéuticos bacterianos vivos administrados por vía intravenosa requieren controles de fabricación, estudios de dosificación y monitorización clínica particularmente rigurosos antes de cualquier uso en pacientes.
Lo que Esto Podría Significar para las Terapias Bacterianas en Oncología
Las bacterias vivas y las plataformas derivadas de bacterias se han explorado durante mucho tiempo para la focalización de tumores porque los tumores sólidos pueden presentar nichos, como la hipoxia, la vasculatura anormal y la supresión inmunitaria local, que son menos hospitalarios en los tejidos sanos. El estudio de JAIST se suma a esta área al proponer una cepa que se encuentra en la naturaleza con un comportamiento selectivo para los tumores y una actividad citotóxica e inmunomoduladora combinada, sin ingeniería genética en los experimentos reportados.
Los autores también enmarcan los resultados como un argumento más amplio para el descubrimiento terapéutico a partir de microbiomas poco caracterizados, particularmente en vertebrados inferiores, donde la diversidad microbiana sigue estando incompletamente mapeada.
Limitaciones Clave y Próximos Pasos
La evidencia hasta ahora proviene de modelos de ratón de cáncer colorrectal, y la traducción a humanos es incierta. Las diferencias en la biología tumoral, las respuestas inmunitarias, la susceptibilidad microbiológica y la tolerabilidad pueden alterar la eficacia y los perfiles de riesgo. La optimización de la dosis, el refinamiento de la estrategia de administración y la reproducibilidad en diferentes modelos y tipos de tumores serán esenciales.
Según la vía de desarrollo establecida por los investigadores, los próximos pasos incluyen la evaluación de la eficacia en tumores sólidos adicionales, como el cáncer de mama, el cáncer de páncreas y el melanoma; el refinamiento de las estrategias de administración; y la evaluación de posibles enfoques combinados junto con inmunoterapias o quimioterapias existentes.
Detalles de la Publicación
El estudio se publicó en Gut Microbes bajo el título “Discovery and characterization of antitumor gut microbiota from amphibians and reptiles: Ewingella americana as a novel therapeutic agent with dual cytotoxic and immunomodulatory properties”, con el DOI ten point one zero eight zero slash one nine four nine zero nine seven six dot two zero two five dot two five nine nine five six two.
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Escrito por Nare Hovhannisyan, MD
