Un subproducto natural del metabolismo hepático, el cuerpo cetónico β-hidroxibutirato (BHB), podría mejorar la eficacia de la terapia con células CAR-T en el tratamiento del cáncer. Investigadores del Arc Institute y la Universidad de Stanford, junto con colegas de la Universidad de Pensilvania, publicaron estos hallazgos el 6 de marzo de 2026 en la revista Cell.
El equipo, liderado por Maayan Levy (@MaayanLevyPhD), demostró que el BHB, un metabolito producido durante el ayuno prolongado o al seguir una dieta cetogénica, puede actuar como una fuente de combustible potente para las células T utilizadas en inmunoterapia. Los investigadores encontraron que el BHB remodela la producción de energía y la regulación genética de las células T, mejorando el control tumoral en múltiples modelos de cáncer.
“La terapia con células CAR-T ha revolucionado el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, pero muchos pacientes aún no responden o eventualmente recaen”, explica Levy, profesora asistente de Patología en Stanford e investigadora en residencia en Arc Innovation. “Este desafío ha llevado a los científicos a buscar nuevas formas prácticas de fortalecer el metabolismo de las células T, sin imponer cargas adicionales a los pacientes.”
La investigación comenzó investigando si los factores dietéticos podían influir en la eficacia de las células CAR-T, probando seis dietas diferentes en ratones, incluyendo dietas altas en fibra, proteínas, occidentales y cetogénicas. Solo la dieta cetogénica mostró un control tumoral consistentemente mejorado después de la terapia con células CAR-T. Los investigadores descubrieron que los ratones alimentados con una dieta cetogénica tenían niveles más altos de BHB, lo que sugiere que este es el factor metabólico clave.
Si bien las dietas cetogénicas pueden ser difíciles de mantener para los pacientes con cáncer debido a sus estrictos requisitos de macronutrientes, el riesgo de deficiencias nutricionales y la pérdida de apetito relacionada con el cáncer, el equipo exploró si la suplementación con BHB por sí sola podría proporcionar el mismo beneficio. Los resultados mostraron que la suplementación con BHB mejoró la expansión de las células CAR-T y la eliminación de tumores en varios modelos de cáncer, incluyendo linfoma, leucemia e incluso un modelo de cáncer de páncreas notoriamente resistente.
“Es importante destacar que estas mejoras solo se observaron en presencia de células CAR-T. el BHB solo tuvo poco o ningún impacto en ratones tratados con células T no modificadas”, señala Levy. “Esto demuestra que el BHB mejora la eficacia de las células CAR-T al mejorar la función inmunitaria, en lugar de actuar directamente sobre los tumores.”
Para comprender mejor por qué el BHB es tan eficaz, el equipo analizó cómo afecta el metabolismo de las células T. Descubrieron que las células CAR-T incorporan rápidamente el BHB en el ciclo de Krebs, la vía central que alimenta las mitocondrias, ayudando a las células a crear más energía utilizable y a resistir el estrés de combatir el cáncer. Las pruebas adicionales confirmaron que las células CAR-T expuestas al BHB consumían más oxígeno y producían más ATP, una molécula clave de energía, que las células CAR-T estándar.
Mediante la secuenciación de ARN de células individuales, el equipo también encontró que las células CAR-T tratadas con BHB expresaban más genes asociados con la activación y la eliminación de tumores, y menos genes asociados con el agotamiento, lo que respalda respuestas inmunitarias más fuertes y duraderas. Además, herramientas como ATAC-seq y CUT&RUN revelaron que el BHB facilita el acceso de las células CAR-T a regiones clave del ADN, controlando los genes que ayudan a las células a producir energía, mantenerse saludables y combatir el cáncer de manera más eficaz.
Finalmente, para confirmar que las células T necesitan metabolizar el BHB para que este ayude a la terapia con células CAR-T, los investigadores utilizaron CRISPR para eliminar BDH1, la enzima que convierte el BHB en energía utilizable. Sin BDH1, las células CAR-T ya no mejoraron en respuesta al BHB, lo que confirma que los beneficios de la molécula dependen de su uso metabólico directo, no solo de la señalización.
“Los hallazgos de este trabajo resaltan el potencial de una simple intervención metabólica para el tratamiento del cáncer, proporcionando a las células CAR-T una fuente de combustible natural y eficiente que puede mejorar significativamente su rendimiento, incluso en cánceres donde las terapias actuales han tenido dificultades”, afirma Levy.
Si bien la ingeniería genética sigue siendo una vía importante para la investigación y el tratamiento del cáncer, este estudio apunta al potencial inexplorado de los enfoques metabólicos y de estilo de vida que son de bajo costo, escalables y fácilmente integrables en entornos clínicos. Con un ensayo clínico de suplementación con BHB en linfoma de células B grandes ya en curso, este trabajo sugiere un futuro en el que la suplementación metabólica podría ofrecer una estrategia segura, económica y accesible para mejorar la función de las células T y avanzar en el tratamiento y la atención del cáncer.
Referencia: Liu S, Guruprasad P, Ramasubramanian R, et al. β-hydroxybutyrate enhances the metabolic fitness of CAR T cells in cancer. Cell. Doi: 10.1016/j.cell.2026.02.004
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