Los resultados del ensayo de fase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19, publicados en The New England Journal of Medicine en enero de 2026, ofrecen evidencia sólida de que la combinación del conjugado anticuerpo-fármaco sacituzumab govitecan, dirigido a Trop-2, con el inhibidor de PD-1 pembrolizumab mejora significativamente los resultados clínicos en pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN) localmente avanzado, irresecable o metastásico, que no han recibido tratamiento previo y que presentan expresión de PD-L1. Este estudio representa un avance crucial en el tratamiento de primera línea para uno de los subtipos de cáncer de mama más agresivos y difíciles de tratar.
ASCENT-04
Cáncer de mama triple negativo: Síntomas, causas, tipos, diagnóstico y tratamiento
Contexto Clínico: Necesidades Insatisfechas en el CMTN de Primera Línea
El cáncer de mama triple negativo se caracteriza por la ausencia de receptores de estrógeno, progesterona y HER2, y se asocia con recurrencia temprana, metástasis viscerales y una supervivencia a largo plazo deficiente. Si bien la inhibición de puntos de control inmunitarios combinada con quimioterapia se ha convertido en el enfoque estándar de primera línea para el CMTN metastásico PD-L1 positivo, los resultados siguen siendo subóptimos y casi la mitad de las pacientes no progresan más allá de la terapia de primera línea. Mejorar la profundidad y la duración de la respuesta en las primeras etapas de la enfermedad sigue siendo una prioridad clínica importante.
Diseño del Ensayo y Estrategia de Tratamiento
ASCENT-04/KEYNOTE-D19 fue un ensayo de fase 3, aleatorizado, abierto y multicéntrico, realizado en 186 centros de 28 países. Un total de 443 pacientes con CMTN avanzado, no tratado previamente y tumores PD-L1 positivos (puntuación combinada positiva ≥10) fueron asignados aleatoriamente para recibir sacituzumab govitecan más pembrolizumab o quimioterapia a elección del investigador más pembrolizumab.
Sacituzumab govitecan se administró a 10 mg/kg en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días, combinado con pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas. El brazo de control consistió en regímenes de quimioterapia estándar (a base de taxanos o gemcitabina-carboplatino) más pembrolizumab. El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión evaluada por una revisión central independiente cegada.
Eficacia: Mejora Significativa en la Supervivencia Libre de Progresión
El ensayo cumplió su punto final primario, demostrando una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la supervivencia libre de progresión con sacituzumab govitecan más pembrolizumab. La supervivencia libre de progresión mediana fue de 11,2 meses en el brazo experimental en comparación con 7,8 meses en el brazo de quimioterapia más pembrolizumab, lo que corresponde a una reducción del 35% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte.
Esta supervivencia libre de progresión mediana cercana al año es favorable en comparación con los resultados de ensayos clave anteriores de combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia en este entorno, donde la supervivencia libre de progresión mediana generalmente ha oscilado entre 7 y 10 meses. Es importante destacar que el beneficio en la supervivencia libre de progresión fue consistente en los subgrupos predefinidos, incluidos los pacientes con características agresivas de la enfermedad, como metástasis hepáticas y recurrencia temprana después de la terapia con intención curativa.
Profundidad y Duración de la Respuesta
Las tasas de respuesta objetiva fueron numéricamente más altas con sacituzumab govitecan más pembrolizumab (60%) que con quimioterapia más pembrolizumab (53%). Más notablemente, las respuestas fueron sustancialmente más duraderas. Entre las pacientes que lograron una respuesta confirmada, la duración mediana de la respuesta fue de 16,5 meses en el brazo basado en sacituzumab, en comparación con 9,2 meses en el brazo de quimioterapia.
Estos hallazgos sugieren que las estrategias basadas en conjugados anticuerpo-fármaco pueden proporcionar un control tumoral más sostenido que la quimioterapia convencional, incluso cuando las tasas de respuesta iniciales son similares. La durabilidad de la respuesta es particularmente relevante en el CMTN metastásico, donde la pérdida temprana del control de la enfermedad a menudo limita el beneficio a largo plazo.
Supervivencia Global
En el momento del análisis primario, los datos de supervivencia global eran inmaduros, con aproximadamente una cuarta parte de las pacientes fallecidas. La supervivencia global mediana aún no se había alcanzado en ninguno de los brazos de tratamiento. La interpretación de los resultados futuros de supervivencia global deberá tener en cuenta la alta tasa de cambio cruzado a sacituzumab govitecan entre las pacientes inicialmente asignadas a quimioterapia más pembrolizumab.
Seguridad y Tolerabilidad del Tratamiento
El perfil de seguridad de sacituzumab govitecan más pembrolizumab fue consistente con las toxicidades conocidas de cada agente. Los eventos adversos de grado 3 o superior ocurrieron con frecuencias similares en ambos brazos. Sin embargo, la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue sustancialmente menor en el brazo basado en sacituzumab (12%) en comparación con el brazo de quimioterapia (31%).
Los eventos adversos más comunes con sacituzumab govitecan más pembrolizumab incluyeron diarrea, náuseas y neutropenia, mientras que la quimioterapia más pembrolizumab se asoció con mayor frecuencia con anemia y trombocitopenia. Es importante destacar que los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario fueron menos frecuentes en la combinación basada en sacituzumab. Estos hallazgos sugieren que una mejor tolerabilidad y menores tasas de interrupción pueden permitir a las pacientes permanecer en una terapia eficaz durante más tiempo, lo que podría contribuir a una mejor eficacia clínica.
Implicaciones Biológicas y Terapéuticas
Sacituzumab govitecan administra el inhibidor de la topoisomerasa I SN-38 directamente a las células tumorales que expresan Trop-2 a través de un enlazador hidrolizable, lo que permite una alta exposición intratumoral al fármaco. Si bien sacituzumab govitecan no se considera intrínsecamente inmunomodulador, la evidencia emergente sugiere que los conjugados anticuerpo-fármaco pueden mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales cuando se combinan con la inhibición de puntos de control, lo que proporciona una justificación biológica para esta combinación.
Los resultados de ASCENT-04/KEYNOTE-D19 respaldan el concepto de trasladar conjugados anticuerpo-fármaco eficaces a etapas más tempranas del paradigma de tratamiento, no solo como terapia de rescate, sino como componentes fundamentales del tratamiento de primera línea.
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