Mutaciones en el gen KDM6A han sido identificadas como un factor regulador de la respuesta a los tratamientos en pacientes con cáncer de vejiga avanzado. Según una investigación publicada en Nature Communications, estas mutaciones hacen que los tumores sean más sensibles a la inhibición del punto de control inmunológico anti-PD-1, pero resistentes a la quimioterapia con cisplatino.
Estos hallazgos sugieren que las mutaciones en KDM6A podrían convertirse en un biomarcador para guiar la selección del tratamiento en pacientes con cáncer de vejiga avanzado. “Nuestro objetivo es alejarnos de los tratamientos universales”, explica la Dra. Sangeeta Goswami, MD, PhD, autora principal del estudio, profesora asociada de Oncología Médica Genitourinaria y miembro asistente del Instituto James P. Allison en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. “KDM6A nos proporciona una señal clínicamente relevante que podría evitar tratamientos ineficaces y mejorar los resultados de los pacientes.”
Aproximadamente el 26% de los casos de cáncer de vejiga avanzado presentan mutaciones de pérdida de función en KDM6A. Los investigadores exploraron el impacto de estas mutaciones en la respuesta terapéutica utilizando modelos murinos y humanos de cáncer de vejiga modificados con CRISPR-Cas9.
Los resultados revelaron que las mutaciones en KDM6A se asocian con una menor supervivencia tras el tratamiento con quimioterapia con cisplatino, pero con mejores resultados después de recibir terapia anti-PD-1 en pacientes con cáncer de vejiga avanzado.
La deficiencia de KDM6A conduce a la formación de más ADN circular extracromosómico, que contiene loci de resistencia a la quimioterapia. Por otro lado, la pérdida de KDM6A daña la capacidad de reparación del ADN y altera el metabolismo tumoral, reduciendo la transformación de glucosa y la producción de lactato. También se reduce la lactilación de histonas en las células T reguladoras, lo que suprime los genes inmunorreguladores y la expansión de las células T reguladoras PD-1. Este hallazgo coincide con investigaciones previas del laboratorio de la Dra. Goswami sobre el papel de la lactilación de histonas en la función de las células T CD8 positivas.
“Este efecto dual –resistencia a la quimioterapia pero mayor respuesta a la inmunoterapia– ayuda a explicar resultados clínicos contradictorios previos y nos proporciona una hoja de ruta para estrategias de tratamiento de precisión mejoradas”, afirma la Dra. Goswami.
En el futuro, los pacientes con cáncer de vejiga diagnosticados con una mutación en KDM6A podrían beneficiarse de enfoques de tratamiento más personalizados, priorizando la inmunoterapia sobre la quimioterapia.
Divulgación: Esta investigación fue apoyada por el Fondo de Miembros Asistentes del Instituto James P. Allison, el Premio al Científico Médico de MD Anderson y los Institutos Nacionales de la Salud. Para obtener información completa sobre las divulgaciones de los autores del estudio, visite nature.com.
