Investigadores de UCLA han identificado una vulnerabilidad genética en los cánceres neuroendocrinos de células pequeñas, ofreciendo una nueva estrategia potencial para atacar tumores agresivos que se originan en el pulmón, la próstata y el ovario, según un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences.
Estos cánceres son conocidos por su rápido crecimiento, metástasis temprana y resistencia a muchas terapias estándar. Una característica definitoria de estos tumores es la pérdida del gen RB, que normalmente funciona como un freno al crecimiento celular. Sin este gen, las células cancerosas se multiplican rápidamente. Sin embargo, la investigación sugiere que esta pérdida genética crea una dependencia inesperada de una proteína llamada E2F3.
“Descubrir una vulnerabilidad como esta abre la puerta a pensar en estrategias de tratamiento completamente nuevas”, afirmó el Dr. Owen N. Witte, presidente de inmunología del desarrollo y miembro del UCLA Health Jonsson Cancer Center. “Esto es especialmente importante porque no ha habido un cambio importante en la forma en que tratamos estos cánceres en décadas”.
Para identificar estas debilidades, el equipo de UCLA desarrolló nuevos modelos de laboratorio modificando genéticamente células humanas de próstata para que se asemejen al cáncer de próstata de células pequeñas humanas. Utilizando cribas CRISPR a nivel del genoma, los investigadores probaron miles de genes para encontrar cuáles requerían las células cancerosas para sobrevivir. Descubrieron que los cánceres de células pequeñas de varios órganos comparten una fuerte dependencia de E2F3.
En experimentos de laboratorio, los investigadores encontraron que la reducción de los niveles de E2F3 en células cancerosas deficientes en RB provocó que los tumores dejaran de dividirse y, en algunos casos, murieran. Los científicos se refieren a esta relación –donde la pérdida de dos genes específicos juntos causa la muerte celular mientras que la pérdida de cualquiera de ellos solo no lo hace– como “letalidad sintética”.
Dado que no existen fármacos que ataquen directamente a E2F3, el equipo exploró la inhibición de la enzima DHODH, que está involucrada en una vía metabólica para los bloques de construcción del ADN. Descubrieron que bloquear DHODH redujo los niveles de E2F3 y ralentizó el crecimiento tumoral. Cabe destacar que los inhibidores de DHODH, como el leflunomida y el teriflunomida, ya están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para enfermedades autoinmunes.
“Lo emocionante es que nuestros hallazgos abren la puerta a aplicar fármacos existentes de una manera nueva”, dijo Evan Abt, profesor asistente de farmacología molecular y médica en la David Geffen School of Medicine de UCLA. “Al comprender cómo estos cánceres dependen de E2F3, podemos comenzar a pensar en estrategias que podrían funcionar mucho más rápido en los pacientes”.
