Científicos han rastreado miles de células iniciadoras del cerebro fetal hasta las neuronas y células de soporte exactas en las que se convirtieron posteriormente. Este resultado transforma el desarrollo cerebral en una secuencia cronológica, identificando cuándo pueden manifestarse los genes relacionados con el riesgo y los programas de crecimiento similares a los tumores.
Utilizando muestras de corteza fetal donadas, un nuevo atlas siguió cómo cada célula iniciadora cambiaba a medida que avanzaban las semanas de gestación. Desde estas muestras, Tomasz J. Nowakowski de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), mapeó qué células dieron origen a otras. Junto con otros equipos, su grupo construyó la Red de Atlas de Células Cerebrales (BICAN), de modo que la identidad de cada célula estuviera asociada a un registro de tiempo.
El atlas ahora deja claro un punto: las células cerebrales aparecen en oleadas superpuestas, no en una sola línea ordenada. Durante el embarazo, la expresión génica – los genes que se activan para producir proteínas – aumentó y disminuyó en ráfagas superpuestas en muchas células cerebrales. Los cambios en esta actividad reescribieron la descripción del trabajo de una célula, por lo que el tiempo ayudó a predecir si formaba neuronas o células de soporte.
Posteriormente en la vida, algunos de estos programas tempranos pueden reaparecer, lo que podría ayudar a explicar por qué las enfermedades adultas a veces reflejan el desarrollo. Este patrón significa que una etiqueta celular sin su tiempo puede ocultar la ventana en la que es más vulnerable a los cambios.
Trazando familias de células cerebrales
Dentro de una corteza en desarrollo dentro del atlas BICAN, científicos de la UCSF rastrearon 6.402 células iniciadoras y las células cerebrales posteriores que cada una produjo. Utilizando el rastreo de linaje – rastreando los descendientes de una célula a través de múltiples divisiones – el equipo pudo hacer coincidir cada rama con un tipo de célula. A mitad del embarazo, muchas células iniciadoras dejaron de producir principalmente neuronas excitatorias y comenzaron a producir neuronas inhibitorias y los primeros constructores de mielina.
Este punto de inflexión coincide con un momento ajetreado en el cableado cerebral, por lo que pequeñas interrupciones pueden tener efectos duraderos.
Las neuronas tardías persisten
Después de la mitad del embarazo, la corteza aún produjo neuronas excitatorias a partir de la glía radial truncada, células similares a las madre que siguen dividiéndose tardíamente. Algunas de estas neuronas nacidas tardíamente portaban marcadores moleculares que normalmente se ven mucho antes, lo que sugiere que los programas más antiguos permanecieron disponibles. En cortes de tejido cultivados en laboratorio, algunas migraron a la subplaca, una capa temporal que guía el cableado temprano.
Debido a que los experimentos utilizaron tejido que se mantuvo vivo brevemente, los investigadores aún necesitan pruebas de que esto suceda de la misma manera in utero.
Cuándo los tumores copian el desarrollo
Utilizando 38 muestras humanas de neocorteza, los investigadores compararon directamente los programas celulares desde el inicio del embarazo hasta la adolescencia. Al leer el transcriptoma de cada célula – una instantánea de los genes actualmente activos – el equipo observó cómo cambiaban las identidades a lo largo de las etapas del desarrollo. A mitad del desarrollo, encontraron una célula iniciadora que podía generar neuronas inhibitorias más dos tipos de células de soporte que alimentan y aíslan.
Muchas células de glioblastoma – un cáncer cerebral agresivo que crece rápidamente – parecían similares a esa célula iniciadora en la actividad génica.
Mapeando el riesgo genético
En lugar de afectar a todas las células cerebrales por igual, muchos cambios en el ADN relacionados con el riesgo se alinearon con tipos de células muy específicos. Al superponer las señales de riesgo del ADN a los mapas celulares, los equipos pudieron ver cuándo apareció un tipo de célula vulnerable por primera vez. Para el autismo, un mapa señaló las neuronas de la corteza del segundo trimestre que conectan áreas del cerebro, marcando una ventana más estrecha de lo esperado.
Esta precisión no puede predecir a un niño individual, pero puede orientar la investigación sobre el autismo y la esquizofrenia hacia las etapas que vale la pena proteger.
Las marcas de cromatina marcan la vulnerabilidad
Durante el primer trimestre, la cromatina – el empaquetamiento del ADN que controla qué genes pueden funcionar – se abrió y cerró en las células cerebrales jóvenes. Las secciones abiertas sirvieron como zonas de control de genes, proporcionando a cada célula una lista de genes que podía usar en ese momento. Al vincular estas regiones abiertas a la genética de las enfermedades, los autores destacaron las neuronas inhibitorias del cerebro medio como especialmente vinculadas al riesgo de depresión mayor.
Dado que el trabajo se centró en el tejido del primer trimestre, las etapas fetales posteriores aún necesitan el mismo nivel de detalle.
Los sentidos dan forma a las células cerebrales
En algunos experimentos BICAN, los cortes de tejido crecieron fuera del cuerpo, por lo que las células en desarrollo carecieron de las señales sensoriales y hormonales normales. La falta de estas entradas puede cambiar el ritmo de crecimiento y la identidad de una célula, porque el cerebro se construye en respuesta a las condiciones. Esta dependencia hace que los períodos críticos – ventanas en las que los cerebros son extra sensibles a las entradas – sean un tema central para cualquier atlas.
Estas ventanas pueden ayudar a explicar por qué el mismo gen de riesgo muestra diferentes efectos, dependiendo de cuándo y dónde maduran las células cerebrales.
La financiación impulsa el atlas
Detrás del atlas, el Science Media Centre recopiló reacciones de expertos sobre por qué el tiempo es importante ahora. Desde 2013, la Iniciativa BRAIN tiene como objetivo extenderse hasta 2030 y ha respaldado a más de 550 laboratorios con más de 6 mil millones de dólares. “Estos resultados demuestran cómo la inversión sostenida en el desarrollo y la aplicación de nuevos métodos es de fundamental importancia para la ciencia y la medicina”, dijo el profesor Rafael Yuste, profesor de ciencias biológicas y director del Centro de Neurotecnología de la Universidad de Columbia.
Incluso con un rápido progreso, BICAN seguirá siendo un borrador hasta que los científicos conecten estas líneas de tiempo de las células con resultados del mundo real.
¿Qué sigue?
Con mapas celulares cronometrados en la mano, los investigadores pueden vincular los primeros pasos de construcción del cerebro a los circuitos posteriores con mucha menos conjetura. El verdadero valor vendrá de probar estas ventanas en cerebros vivos y utilizarlas para diseñar intervenciones más seguras y tempranas.
El estudio se publica en Nature.
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