Las focas solo dan a luz cuando las condiciones son adecuadas. Después del apareamiento, una hembra de foca puede retrasar la implantación del embrión en la pared uterina, pausando el embarazo hasta que detecta que sus reservas de grasa se alinean con la estación. Esta estrategia, conocida como diapausa embrionaria, es practicada por cientos de mamíferos, desde ratones hasta alces. Pero, ¿cómo puede un embrión, diseñado para seguir un estricto calendario de desarrollo, detenerse y reiniciarse sin problemas?
Un nuevo estudio publicado en Genes & Development revela cómo las células madre embrionarias en diapausa de los ratones mantienen su capacidad para convertirse en cualquier tipo de célula. Ya sea debido a una nutrición insuficiente o a la ausencia de señales de crecimiento clave, estas células activan consistentemente el mismo freno incorporado: un programa molecular que desactiva las vías que normalmente impulsan a las células a diferenciarse. Este mecanismo recién descubierto podría explicar no solo cómo los embriones prosperan después de la diapausa, sino también cómo ciertas células inmunitarias, e incluso las células cancerosas, pueden sobrevivir durante largos períodos de estrés metabólico.
“El estudio de la diapausa es emocionante, porque estamos tratando con la máxima estrategia de supervivencia”, afirma Alexander Tarakhovsky, jefe del Laboratorio de Epigenética y Señalización de Células Inmunitarias. “Nuestro trabajo explica cómo estas células entran en animación suspendida, lo que debería descarrilar el calendario de desarrollo, pero aún así se convierten en embriones normales que dan lugar a animales normales”.
Desarrollo detenido
La diapausa embrionaria está muy extendida en el reino animal, con mamíferos, peces, insectos y muchas otras especies que utilizan la misma estrategia básica. (Los humanos son una excepción). En los mamíferos, el desarrollo generalmente se detiene en la etapa de blastocisto, poco después de la fertilización, cuando el embrión es una esfera de unas pocas cientos de células. El blastocisto permanece en un estado de limbo hasta que las condiciones mejoran, momento en el que se implanta en la pared uterina y continúa creciendo como de costumbre.
Estudios previos han demostrado que las células madre embrionarias pueden entrar en un estado de diapausa similar a la animación suspendida en el laboratorio cuando se exponen a diferentes tipos de estrés. Bloquear mTOR (un regulador del crecimiento y el metabolismo celular) cierra las vías que construyen proteínas y otros componentes, lo que lleva a la diapausa; reducir los factores de transcripción de la familia Myc (interruptores maestros que impulsan los programas de crecimiento celular) silencia los programas de expresión génica necesarios para un crecimiento rápido y alterar los reguladores de la cromatina como MOF también empuja a las células a un modo de bajo consumo de energía. El hecho de que estas interrupciones distintas conduzcan todas a condiciones similares a la diapausa llevó a los investigadores a considerar este estado como una especie de mecanismo de protección predeterminado.
“La diapausa parece ser un estado que se puede alcanzar de muchas maneras diferentes y debido a muchas circunstancias difíciles”, dice Tarakhovsky. “Imaginen que los ciudadanos de una ciudad evacúan todos, pero por diferentes razones. Uno no tiene comida, otro no tiene agua, el otro tiene vecinos ruidosos. Todos abandonan la ciudad, pero el camino que lleva a la salida será muy diferente”.
Medio utilizado para inducir el estado de diapausa in vitro. (Crédito: Lori Chertoff)
Pero, ¿qué maquinaria preserva la identidad y la flexibilidad de una célula durante la animación suspendida? Tarakhovsky se propuso responder a esta pregunta identificando el programa de transcripción que mantiene a las células madre pluripotentes (capaces de convertirse en cualquier tipo de célula), incluso bajo estrés.
El equipo primero estableció que podía inducir un estado similar a la diapausa exponiendo células madre embrionarias murinas a I-BET151, un inhibidor de BET de primera clase desarrollado en el laboratorio que imita la deficiencia de Myc. También utilizaron la inhibición de mTOR, una forma estándar de simular la desaceleración metabólica causada por la escasez de nutrientes. En ambos casos, las células se comportaron como embriones en diapausa: permanecieron pluripotentes mientras reducían drásticamente el metabolismo, la producción de ARN y la síntesis de proteínas. Sorprendentemente, las células permanecieron en este estado suspendido incluso cuando los investigadores intentaron impulsarlas hacia destinos celulares especializados y, una vez que se eliminaron los inhibidores, las células reanudaron el desarrollo normal y aún pudieron contribuir a embriones sanos.
Al examinar más de cerca las células inactivas, el equipo descubrió que todos los diferentes factores estresantes (inhibición de mTOR, inhibición de BET y pérdida de Myc) desencadenaron la misma respuesta central. Las células activaron un conjunto de genes que actúan como frenos naturales de la vía MAP quinasa, que normalmente impulsa a las células madre a comprometerse con destinos específicos. Cuando los investigadores desactivaron estos “frenos”, las células perdieron rápidamente su pluripotencia y comenzaron a mostrar signos de convertirse en tipos de células especializados, lo que confirmó que este sistema de frenado es esencial para mantener el estado similar a la diapausa. Experimentos adicionales revelaron por qué esto sucede: los factores estresantes desplazaron todos una proteína llamada Capicua, que normalmente se sienta sobre estos genes y los mantiene silenciosos. Eliminar Capicua levantó ese bloqueo y permitió que los genes de freno se activaran, revelando un interruptor molecular que mantiene las células pausadas pero preparadas durante la animación suspendida.
Dormancia y salud humana
Los resultados revelan un mecanismo molecular que permite a las células madre mantener su identidad durante la dormancia, lo que demuestra que diferentes tipos de estrés finalmente impulsan a las células a accionar el mismo interruptor. Este freno compartido apoya la visión emergente de la diapausa como un estado que surge de la estructura de la red en lugar de un único regulador.
El trabajo se basa en la larga trayectoria del laboratorio Tarakhovsky en el control epigenético, incluida su labor pionera en el campo de la mimetización de histonas, en la que se diseñan moléculas pequeñas para imitar características clave del sistema de regulación génica de la célula. En este caso, el inhibidor de BET I-BET151 induce la diapausa imitando la pérdida de un activador transcripcional importante, BRD4, que se hace eco de los efectos de la deficiencia de Myc. En términos más amplios, los resultados destacan cómo las redes reguladoras ayudan a las células a mantener su identidad, incluso cuando su metabolismo y expresión génica se ralentizan drásticamente.
Las implicaciones podrían extenderse más allá de los embriones suspendidos. Muchos tipos de células sobreviven reduciendo su metabolismo durante largos períodos de tiempo, y este nuevo freno molecular identificado podría ayudar a explicar cómo las células inmunitarias persisten durante décadas, cómo las células madre en los tejidos conservan su identidad en entornos estresantes y cómo ciertas virus y células cancerosas pueden permanecer latentes durante un tiempo, solo para volver con venganza. El equipo también está explorando si los programas similares a la diapausa influyen en cómo las neuronas envejecen o resisten el daño. En última instancia, el estudio posiciona la diapausa como un modelo poderoso para comprender cómo los organismos y las células soportan un estrés metabólico profundo, revelando un marco para explorar la dormancia en toda la biología.
“Los humanos no experimentan diapausa, no hibernamos como los osos y nuestros embriones no entran en animación suspendida bajo estrés, pero hay células en nuestros cuerpos que sí lo hacen”, dice Tarakhovsky. “Con estudios como estos, esperamos obtener información sobre los principios generales que explican las dormancias celulares que impactan la salud humana”.
