La enfermedad de Alzheimer se caracteriza generalmente por un declive cognitivo progresivo y constante, pero algunos pacientes experimentan períodos marcados de lucidez y función normal que pueden durar desde minutos hasta días, antes de volver a su estado de deterioro. Estas fluctuaciones cognitivas (FC), también pueden manifestarse como períodos de confusión pronunciada o aumento de la somnolencia. Es importante destacar que las FC son aún más comunes en la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y son incluso una característica fundamental en su diagnóstico clínico.
El neurólogo de la Clínica Cleveland, Jagan Pillai, MD, PhD, Director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Clínica Cleveland, ha recibido recientemente una subvención de investigación de 4,9 millones de dólares de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) para liderar un proyecto de investigación multicéntrico de cuatro años centrado en la caracterización de las FC en la enfermedad de Alzheimer y la DCL.
“Las FC son un síntoma poco reconocido pero clínicamente significativo que carece de medidas objetivas”, explica el Dr. Pillai. “Una mejor comprensión de estos cambios espontáneos en la cognición, la atención, el estado de alerta y la función podría mejorar potencialmente el diagnóstico, el seguimiento y los ensayos clínicos tanto para la enfermedad de Alzheimer como para la DCL.”
La necesidad de una nueva dirección
Hasta ahora, el costoso desarrollo de fármacos y los ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer han conducido a ganancias clínicas modestas. El Dr. Pillai señala que una dificultad en el estudio de esta enfermedad es la variabilidad intra e interindividual en las presentaciones clínicas y las tasas de declive cognitivo. La variabilidad entre pacientes, explica, puede reflejar diferencias subyacentes en la enfermedad, lo que podría confundir los resultados de los ensayos clínicos al mezclar poblaciones distintas. A nivel individual, las FC podrían causar observaciones y respuestas inconsistentes a las evaluaciones periódicas, distorsionando también los resultados.
Las FC están mal caracterizadas y no se han identificado biomarcadores o herramientas para medir su aparición. Basándose principalmente en informes de observadores, se encuentran en el 30% al 60% de las personas con DCL en etapas tempranas. Son menos comunes en la enfermedad de Alzheimer, y las personas que las experimentan son más propensas a ser diagnosticadas con una enfermedad leve que con una más grave.
“Las FC ofrecen una ventana al cerebro: cuando los pacientes se vuelven lúcidos, nos indican que alguna función normal se conserva”, dice el Dr. Pillai. “Si las entendiéramos mejor, quizás podríamos modular algo, tal vez con ejercicio o medicamentos, para ayudar a que los períodos de claridad duren más o ocurran con mayor frecuencia.”
Su investigación, recientemente financiada, utiliza una variedad de medidas para intentar caracterizar objetiva y fiablemente las FC y comprender mejor cómo ocurren.
Diseño del estudio
El estudio es una colaboración liderada por la Clínica Cleveland con VA Puget Sound en Seattle y la Universidad de California en San Diego. Los centros están reclutando actualmente a un total de 108 participantes, de entre 50 y 90 años, divididos equitativamente entre pacientes con enfermedad de Alzheimer confirmada por biomarcadores y pacientes con DCL confirmada por biomarcadores. Todos los centros están realizando pruebas cognitivas y fisiológicas. Además, la Universidad de Washington está contribuyendo con análisis de datos avanzados.
Los participantes están siendo seguidos hasta por cuatro años y se les realizarán cuestionarios basados en informantes y mediciones neurocognitivas de las FC anualmente. Estos se compararán con una variedad de herramientas en tiempo real, que incluyen:
- Actigrafía
- Pruebas neuropsicológicas administradas en el hogar a través de un iPad
- EEG de reposo y sueño
- Resonancia magnética funcional en estado de reposo
“Anticipamos que las herramientas en tiempo real ayudarán a identificar biomarcadores objetivos que reflejen la presencia, la frecuencia y la estabilidad de las FC”, dice el Dr. Pillai. “Esperamos que sean más fiables que los cuestionarios basados en informantes, que actualmente se utilizan para capturar la presencia de las FC.”
Posibles implicaciones
El Dr. Pillai destaca varias formas en que esta investigación puede contribuir a la comprensión de la enfermedad de Alzheimer:
- Arrojar luz sobre las causas subyacentes. Se ha planteado la hipótesis de que las FC son causadas por alteraciones en las vías neuronales que regulan la atención y el estado de vigilia o por cambios en la presión arterial. Las herramientas multimodales ayudarán a detectar correlaciones entre la fisiología subyacente y los estados funcionales, y se espera que la resonancia magnética funcional en estado de reposo arroje luz sobre regiones específicas del cerebro donde pueden estar ocurriendo alteraciones. La investigación también puede ayudar a dilucidar si las FC en la DCL y la enfermedad de Alzheimer están fundamentalmente relacionadas o son fenómenos distintos.
- Comprender las implicaciones clínicas de las FC. El diseño longitudinal del estudio contribuirá a comprender cómo la presencia de las FC afecta el curso de la enfermedad y si esto difiere entre la enfermedad de Alzheimer y la DCL.
- Diagnóstico y seguimiento del tratamiento. Los biomarcadores de las FC podrían ser importantes para la detección temprana y más precisa de la enfermedad de Alzheimer, así como para el seguimiento de la eficacia del tratamiento.
- Fortalecimiento de la investigación. El Dr. Pillai enfatiza que el desarrollo de medicamentos eficaces depende de mejores medidas objetivas de la enfermedad. Contar con marcadores fiables de las FC puede facilitar la formación de cohortes de pacientes más uniformes y proporcionar nuevas métricas para detectar la mejora clínica de las terapias experimentales.
El Dr. Pillai señala que esta investigación implica la investigación más completa hasta la fecha centrada en las FC, utilizando la cohorte de pacientes más grande durante el período de tiempo más largo.
“Este nuevo enfoque en el estudio de la fluctuación cognitiva en la DCL y la enfermedad de Alzheimer es muy prometedor al proporcionar información fisiológica en tiempo real sobre un fenómeno poco comprendido pero potencialmente importante”, dice el Dr. Pillai. “Espero que ayude a impulsar el campo hacia adelante en direcciones nuevas e importantes.”
Imagen superior: Imágenes cerebrales que muestran diferencias en la conectividad entre grupos CF-positivos y CF-negativos.
