Científicos de la Universidad de Gifu han descubierto cómo una enzima específica del cerebro remodela las cadenas de azúcar unidas a las proteínas para facilitar la formación de glicanos complejos, esenciales para el funcionamiento cerebral normal. Estos hallazgos podrían impulsar futuras investigaciones sobre trastornos cerebrales relacionados con los glicanos y abrir nuevas vías para la investigación terapéutica.
El estudio fue publicado en la revista Journal of Biological Chemistry el 7 de enero.
Las proteínas en el cerebro son modificadas por O-manosa glicanos, cadenas de azúcar especializadas que desempeñan un papel clave en la estructura neural y la señalización. En lugar de crecer como una única cadena larga, estos glicanos también pueden formar ramificaciones, creadas cuando una cadena lateral de azúcar se añade a una cadena existente. Las alteraciones en este proceso de ramificación se han relacionado previamente con afecciones neurológicas como la desmielinización (en la que se daña el aislamiento de los nervios) y los tumores cerebrales.
“Los O-manosa glicanos se ramifican de forma única en el cerebro por la enzima GnT-IX, también conocida como MGAT5B”, explicó Yasuhiko Kizuka, profesor del Instituto de Investigación del Glicocore (iGCORE) de la Universidad de Gifu y autor principal del estudio.
“Sin embargo, aún no está claro cómo GnT-IX reconoce los O-manosa glicanos o, crucialmente, cómo los O-manosa glicanos ramificados se extienden en estructuras más complejas.”
Para responder a esta pregunta, el equipo comparó un modelo estructural de GnT-IX unido a su sustrato O-manosa con la estructura cristalina de una enzima estrechamente relacionada. Los resultados revelaron que el aminoácido arginina en la posición 304 (R304) en la proteína GnT-IX es fundamental para el reconocimiento del sustrato. Cuando R304 se alteró, GnT-IX perdió en gran medida su capacidad para actuar selectivamente sobre los O-manosa glicanos. Este descubrimiento identificó un determinante molecular clave de la ramificación de los glicanos específica del cerebro.
Los investigadores luego se preguntaron por qué es importante la ramificación. Utilizando cerebros de ratón que carecen de GnT-IX, encontraron que los niveles de sulfato de queratán, un glicano complejo vital para la estructura y función cerebral, se redujeron significativamente. Esto indicó que la ramificación de los O-manosa glicanos es necesaria para la formación eficiente de sulfato de queratán.
Pruebas enzimáticas adicionales explicaron el porqué. Las enzimas involucradas en la biosíntesis del sulfato de queratán fueron mucho más activas en los O-manosa glicanos ramificados que en los lineales y no ramificados. En efecto, la ramificación por GnT-IX no es solo una modificación estructural; crea un andamio molecular que permite a otras enzimas extender el glicano de manera eficiente.
“Nuestros resultados demostraron que la ramificación de los O-manosa glicanos promueve su extensión”, dijo Kizuka. “Esta es la primera demostración clara de una relación directa entre la ramificación y la extensión de un glicano en particular.”
Al aclarar cómo se construyen paso a paso los O-manosa glicanos específicos del cerebro, el estudio avanza en el conocimiento fundamental de la biosíntesis de glicanos y facilita futuras investigaciones sobre trastornos neurológicos asociados con la glicosilación alterada.
El equipo planea investigar si este principio se aplica de manera más amplia a la biosíntesis de glicanos. Muchas enzimas involucradas en la extensión de glicanos aún se comprenden mal, particularmente en términos de si prefieren estructuras ramificadas o funcionan independientemente de ellas.
“Nuestro objetivo final es comprender y manipular completamente la biosíntesis de estructuras de glicanos complejas y diversas en las proteínas”, afirmó Kizuka.
Financiación
- Programa FOREST nº JPMJFR215Z de la Agencia de Ciencia y Tecnología de Japón (JST),
- Subvención para la Investigación Científica (B) nº 24K02222 de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (JSPS),
- Subvención AMED-CREST nº JP23gm1410011 de la Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico (AMED),
- Proyecto del Atlas del Glicoma Humano (HGA) del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología de Japón (MEXT).
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