Enzyme

Ingenieros de la Universidad de Pensilvania han desarrollado un nuevo tipo de nanopartícula lipídica (LNP) que podría convertirse en una inmunoterapia universal para los cánceres que forman tumores sólidos, incluyendo variantes comunes como los cánceres de mama, hígado y colon.

Uno de los mayores desafíos en inmunoterapia es el agotamiento de las células T, los glóbulos blancos responsables de detectar y destruir las células cancerosas. Muchos tumores producen una enzima llamada IDO que disminuye la actividad inmunitaria. Con el tiempo, la exposición al duro entorno dentro de los tumores debilita aún más a las células T.

Las nuevas partículas contrarrestan ambos efectos a la vez. Al administrar un fármaco que bloquea la IDO junto con un ARNm que instruye a las células para que produzcan una proteína activadora del sistema inmunológico, las nanopartículas diseñadas revitalizan las células T agotadas, permitiéndoles atacar los tumores sin la necesidad de ajustes específicos para cada paciente, costosos y que consumen mucho tiempo.

En modelos animales de cáncer de colon, el enfoque eliminó tumores establecidos y protegió contra la recurrencia, lo que sugiere que el sistema inmunológico desarrolló una memoria duradera de las células cancerosas, incluso aunque la terapia no se dirigiera directamente a marcadores específicos del tumor.

«Tradicionalmente, las inmunoterapias han sido muy específicas», afirma Michael J. Mitchell, profesor asociado de Bioingeniería (BE) y autor principal de un estudio en Nature Nanotechnology que describe las partículas. «Este enfoque más general funciona simplemente revitalizando las células T, cuyo agotamiento ha sido un cuello de botella para el desarrollo de inmunoterapias para tumores sólidos».

Superando el agotamiento de las células T

Las células T son actores centrales en la defensa del organismo contra el cáncer. Cuando funcionan correctamente, patrullan los tejidos, identifican células anormales y las destruyen. Pero dentro de los tumores sólidos, ese sistema comienza a descomponerse.

Los tumores crean un entorno hostil que priva a las células inmunitarias de nutrientes y las inunda con señales supresoras. Con el tiempo, las células T expuestas al cáncer pierden su capacidad de proliferar, producir moléculas de señalización clave y matar células malignas, un estado conocido como agotamiento de las células T.

Si bien los tratamientos como la terapia CAR-T han demostrado un éxito notable contra ciertos cánceres de la sangre, han demostrado ser mucho menos eficaces contra los tumores que crecen dentro de los órganos. Incluso cuando las células T reconocen el cáncer, a menudo carecen de la energía metabólica y el soporte molecular necesarios para mantener un ataque eficaz.

Dentro de un tumor sólido, las células T son como coches que intentan conducir con un pie en el freno y casi sin combustible en el depósito. Estas partículas liberan el freno y reabastecen las células T al mismo tiempo.»

Qiangqiang Shi, investigador postdoctoral en BE y co-primer autor del estudio

Diseñando una nanopartícula de doble función

Tradicionalmente, las nanopartículas lipídicas han servido como vehículos de administración, transportando material genético a las células, donde esas instrucciones se traducen en proteínas que ayudan a combatir la enfermedad.

El equipo de la Universidad de Pensilvania adoptó un enfoque diferente. En lugar de simplemente empaquetar dos componentes separados, unieron químicamente un fármaco que inhibe la IDO supresora del sistema inmunológico a un componente clave de la LNP: el lípido ionizable, que ayuda a la partícula a entrar en las células y liberar su carga.

Si bien otros investigadores han unido fármacos similares a componentes de la LNP, como el colesterol, este es el primer informe de uno conjugado al propio lípido ionizable. «Al construir el fármaco directamente en el lípido, creamos un sistema terapéutico único y unificado», afirma Jinjin Wang, investigador postdoctoral en BE y coautor del estudio. «El lípido no solo ayuda a administrar una terapia, sino que también se convierte en parte de la terapia».

El resultado es una nanopartícula lipídica «profármaco», o pLNP, que libera un fármaco bloqueador de la IDO dentro del tumor al tiempo que instruye a las propias células del tumor para que produzcan interleucina-12 (IL-12), una potente proteína estimulante del sistema inmunológico.

Las pruebas exhaustivas confirmaron que simplemente mezclar las dos terapias no era suficiente. «Probamos siete grupos de control diferentes», añade Hannah Geisler, estudiante de doctorado en BE y coautora del estudio. «Poner ambos componentes en una sola partícula produjo una respuesta inmunitaria mucho más fuerte que administrarlos por separado».

Prometedores resultados preclínicos

Si bien las pLNP aún no se han probado en humanos, los investigadores demostraron resultados prometedores en el laboratorio. En las células cancerosas, las pLNP desencadenaron una producción mucho mayor de IL-12, la proteína estimulante del sistema inmunológico, que las nanopartículas lipídicas convencionales.

En ratones, la nueva partícula no solo detuvo el crecimiento de los tumores de colon, sino que casi los eliminó en 30 días. Los ratones que recibieron solo uno de los componentes clave, el inhibidor de la IDO o el ARNm de la IL-12, mostraron solo un control parcial del tumor, lo que subraya la importancia de administrar ambas terapias en una sola partícula.

Los tumores tratados contenían un mayor número de células T «asesinas» CD8⁺, menos células T reguladoras inmunosupresoras y niveles más bajos de PD-1, un marcador del agotamiento de las células T, todos signos de una respuesta inmunitaria revitalizada. Los tumores previamente «fríos», que normalmente evaden la detección inmunitaria, se transformaron en tumores «calientes», inflamados y ricos en actividad inmunitaria.

Además, la inyección de pLNP directamente en los tumores resultó en una toxicidad mínima. En cambio, la administración intravenosa produjo una supresión moderada del tumor, pero también elevó los niveles de citocinas inflamatorias circulantes y los marcadores de estrés hepático, efectos secundarios asociados históricamente con la terapia con IL-12.

Quizás lo más sorprendente es que la respuesta inmunitaria se extendió más allá del tumor tratado. En ratones con tumores en ambos lados del cuerpo, la inyección de partículas en un tumor provocó la regresión del otro. Los ratones que habían eliminado sus tumores también resistieron el crecimiento tumoral.

«Estábamos apuntando a un tumor, pero vimos actividad inmunitaria en todo el cuerpo», dice Shi. «Eso nos dijo que el tratamiento no solo estaba actuando localmente, sino que estaba reentrenando el sistema inmunológico».

Próximos pasos

Aunque los hallazgos son alentadores, la terapia aún se encuentra en etapa preclínica. Los investigadores están explorando ahora formas de ampliar la versatilidad de la plataforma y mejorar su potencial de traslación.

Una vía implica probar ARNm inmunostimulantes adicionales más allá de la IL-12, ampliando el rango de señales inmunitarias que la partícula puede entregar. El equipo también está investigando nuevos enlaces químicos que respondan a diferentes características del microentorno tumoral, como la acidez, las enzimas o el estrés oxidativo, lo que permite ajustar la liberación del fármaco con mayor precisión.

Otro objetivo clave es mejorar la administración sistémica. Si bien la inyección intratumoral demostró ser muy eficaz con una toxicidad mínima, la administración intravenosa sigue siendo la vía clínica más común. Los investigadores están explorando formas de mejorar la focalización tumoral después de la inyección intravenosa, posiblemente agregando anticuerpos específicos del tumor para reducir la acumulación en el hígado y aumentar la administración a los tumores.

«Nuestra plataforma está diseñada para ser adaptable», afirma Mitchell. «Hemos demostrado que puede restaurar la función inmunitaria dentro de los tumores sólidos. El siguiente paso es refinarla y ampliarla para que pueda traducirse de forma segura y eficaz a la clínica».