Una dieta alta en grasas es uno de los factores que más contribuyen al riesgo de cáncer de hígado. Una nueva investigación del MIT arroja luz sobre por qué esto sucede, demostrando que las dietas ricas en grasas pueden alterar fundamentalmente las células del hígado de maneras que hacen que el cáncer sea más probable que se desarrolle.
Los investigadores descubrieron que cuando el hígado se expone repetidamente a una dieta alta en grasas, las células hepáticas maduras, llamadas hepatocitos, experimentan un cambio importante. En lugar de permanecer completamente especializadas, estas células se desplazan a un estado más primitivo, similar al de las células madre. Esta transformación les permite resistir mejor el estrés causado por el exceso de grasa, pero con el tiempo también aumenta su vulnerabilidad a convertirse en cancerosas.
“Si las células se ven obligadas a lidiar con un factor estresante, como una dieta alta en grasas, una y otra vez, harán cosas que les ayudarán a sobrevivir, pero a riesgo de aumentar la susceptibilidad a la tumorigénesis”, afirma Alex K. Shalek, director del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencias (IMES), profesor J. W. Kieckhefer en IMES y el Departamento de Química, y miembro del Koch Institute for Integrative Cancer Research en el MIT, el Ragon Institute de MGH, MIT y Harvard, y el Broad Institute de MIT y Harvard.
El equipo también identificó varios factores de transcripción que parecen regular este cambio celular. Estos factores podrían eventualmente servir como objetivos para fármacos diseñados para reducir el riesgo de formación de tumores en personas especialmente vulnerables.
Shalek; Ömer Yilmaz, profesor asociado de biología del MIT y miembro del Koch Institute; y Wolfram Goessling, codirector del Programa Harvard-MIT en Ciencias y Tecnología de la Salud, son los autores principales del estudio, que fue publicado el 22 de diciembre en Cell. Constantine Tzouanas, estudiante de posgrado del MIT, Jessica Shay, ex becaria postdoctoral del MIT, y Marc Sherman, becario postdoctoral de Massachusetts General Brigham, son los coautores principales del artículo.
Cómo las dietas ricas en grasas desencadenan la reversión de las células hepáticas
Las dietas altas en grasas pueden causar inflamación y acumulación de grasa en el hígado, lo que lleva a una condición conocida como enfermedad hepática esteatósica. Esta enfermedad también puede surgir de factores estresantes metabólicos a largo plazo, como el consumo excesivo de alcohol, y puede progresar a cirrosis, insuficiencia hepática y, en última instancia, cáncer.
En este estudio, los investigadores se propusieron comprender cómo responden las células del hígado a nivel molecular cuando se exponen a una dieta alta en grasas, centrándose en qué genes se vuelven más o menos activos a medida que continúa el estrés.
Para investigar este proceso, el equipo alimentó a ratones con una dieta alta en grasas y utilizó la secuenciación de ARN de células individuales para analizar las células del hígado en etapas clave del desarrollo de la enfermedad. Este enfoque les permitió rastrear los cambios en la actividad génica a medida que los animales progresaban desde la inflamación del hígado hasta la cicatrización del tejido y, finalmente, el cáncer.
Al principio, los hepatocitos comenzaron a activar genes que ayudan a las células a sobrevivir en condiciones adversas. Estos incluían genes que reducen la probabilidad de muerte celular programada y promueven el crecimiento celular continuo. Al mismo tiempo, los genes esenciales para la función hepática normal, incluidos aquellos involucrados en el metabolismo y la secreción de proteínas, se fueron apagando gradualmente.
“Esto realmente parece un intercambio, priorizando lo que es bueno para la célula individual para mantenerse viva en un entorno estresante, a expensas de lo que el tejido colectivo debería estar haciendo”, dice Tzouanas.
Algunos de estos cambios genéticos ocurrieron rápidamente, mientras que otros se desarrollaron más lentamente. La disminución en la producción de enzimas metabólicas, por ejemplo, se desarrolló durante un período más largo. Al final del estudio, casi todos los ratones alimentados con una dieta alta en grasas desarrollaron cáncer de hígado.
Por qué las células hepáticas inmaduras alimentan el desarrollo del cáncer
Los investigadores encontraron que cuando las células del hígado existen en un estado menos maduro, es más probable que se vuelvan cancerosas si ocurre una mutación dañina más tarde.
“Estas células ya han activado los mismos genes que necesitarán para volverse cancerosas. Ya se han alejado de la identidad madura que de otro modo reduciría su capacidad para proliferar”, dice Tzouanas. “Una vez que una célula adquiere la mutación incorrecta, realmente se desata y ya tiene una ventaja en algunos de los sellos distintivos del cáncer”.
El estudio también destacó varios genes que parecen coordinar el cambio hacia un estado celular inmaduro. Durante el curso de la investigación, un fármaco que se dirige a uno de estos genes (receptor de la hormona tiroidea) recibió la aprobación para tratar una forma grave de enfermedad hepática esteatósica conocida como fibrosis MASH. Además, un fármaco que activa otra enzima identificada en el estudio (HMGCS2) se está probando actualmente en ensayos clínicos para la enfermedad hepática esteatósica.
Otro objetivo prometedor descubierto por la investigación es un factor de transcripción llamado SOX4. Este factor suele estar activo durante el desarrollo fetal y en un número limitado de tejidos adultos (pero no en el hígado), lo que hace que su activación en las células del hígado sea particularmente notable.
Evidencia de la enfermedad hepática humana
Después de identificar estos cambios celulares en ratones, los investigadores examinaron si ocurren patrones similares en personas con enfermedad hepática. Analizaron muestras de tejido hepático de pacientes en diferentes etapas de la enfermedad, incluidos aquellos que aún no habían desarrollado cáncer.
Los resultados reflejaron estrechamente lo que se observó en los ratones. Con el tiempo, los genes necesarios para la función hepática normal disminuyeron, mientras que los genes vinculados a los estados celulares inmaduros aumentaron. Los investigadores también encontraron que estos patrones de expresión génica podrían usarse para predecir los resultados de supervivencia de los pacientes.
“Los pacientes que tenían una mayor expresión de estos genes pro-supervivencia celular que se activan con una dieta alta en grasas sobrevivieron menos tiempo después de que se desarrollaron los tumores”, dice Tzouanas. “Y si un paciente tiene una menor expresión de los genes que respaldan las funciones que el hígado normalmente realiza, también sobrevive menos tiempo”.
Si bien los ratones desarrollaron cáncer en aproximadamente un año, los investigadores estiman que el mismo proceso en humanos probablemente se desarrolla durante un período mucho más largo, potencialmente alrededor de 20 años. El cronograma exacto puede variar según la dieta y otros factores de riesgo, incluido el consumo de alcohol y las infecciones virales, que también pueden impulsar las células del hígado hacia un estado inmaduro.
¿Se puede revertir el daño causado por la dieta?
El equipo de investigación ahora planea explorar si los cambios celulares causados por las dietas altas en grasas se pueden deshacer. Los futuros estudios probarán si volver a una dieta más saludable o usar medicamentos para perder peso, como los agonistas del GLP-1, puede restaurar el comportamiento normal de las células del hígado.
También tienen como objetivo investigar más a fondo si los factores de transcripción identificados en el estudio podrían servir como objetivos farmacológicos eficaces para evitar que el tejido hepático dañado progrese a cáncer.
“Ahora tenemos todos estos nuevos objetivos moleculares y una mejor comprensión de lo que subyace a la biología, lo que podría darnos nuevos ángulos para mejorar los resultados de los pacientes”, dice Shalek.
La investigación fue financiada, en parte, por una beca de la Fannie y John Hertz Foundation, una beca de investigación de posgrado de la National Science Foundation, los National Institutes of Health y la MIT Stem Cell Initiative a través de Foundation MIT.
