Investigaciones recientes han demostrado que la memoria inmunológica no es exclusiva del sistema inmunitario adaptativo. Las células inmunitarias innatas, incluyendo monocitos, macrófagos y células dendríticas, así como las células madre y progenitoras hematopoyéticas (CMPH) y los linfocitos de tipo innato, como las células asesinas naturales (NK), también exhiben un comportamiento similar a la memoria, conocido como inmunidad entrenada (TRIM) (Kaufmann et al., 2018; Netea et al., 2011). Este fenómeno se refiere a que, tras la exposición a estímulos específicos, las células inmunitarias innatas sufren una reprogramación funcional, lo que permite una respuesta mejorada ante desafíos secundarios (Netea et al., 2020). En comparación con la memoria inmunológica antígeno-específica típica del sistema inmunitario adaptativo, la inmunidad innata entrenada muestra menos especificidad y permite responder a una gama más amplia de patógenos (Kleinnijenhuis et al., 2012; Sun et al., 2009). Por el contrario, las células inmunitarias innatas también pueden adquirir un estado de tolerancia inmunológica, en el que la estimulación previa –como la exposición a endotoxinas– disminuye su capacidad de respuesta ante desafíos posteriores, representando una forma opuesta de memoria inmunitaria innata (Biswas and Lopez-Collazo, 2009; Divangahi et al., 2021).
Recientemente, se ha observado la TRIM de las células inmunitarias innatas en diversos modelos, incluyendo estímulos externos como infecciones microbianas y la administración de vacunas (Schrum et al., 2018; Walk et al., 2019), y la inflamación estéril aguda o crónica –como el trasplante de órganos, la isquemia cerebral y la dieta occidental (Braza et al., 2018; Christ et al., 2018; Simats et al., 2024). Es importante destacar que ciertas sustancias han demostrado inducir una reprogramación a largo plazo de las células inmunitarias innatas tras una estimulación transitoria. Los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) fueron los primeros en demostrarse como inductores de TRIM, liberados típicamente durante una infección microbiana, como los β-glucanos, un ligando de dectina-1 derivado de hongos (Netea et al., 2011). Más recientemente, también se ha descubierto que los patrones moleculares asociados a daños (DAMP) inducen TRIM. Moléculas como el hemo extracelular, la vimentina, el lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL) y la proteína HMGB1, que se liberan durante el daño tisular, han sido reportadas para reprogramar las CMPH o las células mieloides maduras (Bekkering et al., 2014; Braza et al., 2018; Jentho et al., 2021).
Existe una creciente evidencia que destaca el papel esencial de la familia de citocinas interleucinas (IL), producidas por las células inmunitarias en respuesta tanto a los PAMP como a los DAMP (Kaneko et al., 2019), para permitir que las células inmunitarias innatas adquieran características de entrenamiento tras la estimulación. Por ejemplo, la preactivación con IL-12, IL-15 e IL-18 puede generar un fenotipo similar a la memoria en células NK humanas aisladas (Leong et al., 2014). Además, se ha demostrado que la señalización de IL-1 es crucial para el entrenamiento de las CMPH de la médula ósea inducido por β-glucano, proporcionando protección contra infecciones posteriores (Ciarlo et al., 2020; Mitroulis et al., 2018; Moorlag et al., 2020a; Teufel et al., 2022). Nuestras investigaciones han demostrado además la función crítica de IL-1β en la mediación de TRIM en las CMPH tras una inflamación sistémica estéril, como el ictus isquémico (Simats et al., 2024).
Las modificaciones epigenéticas, la alteración de la expresión génica a través de cambios en la estructura y accesibilidad de la cromatina, forman la base de la TRIM (Berger et al., 2009). Las modificaciones clave de las histonas, incluyendo la mono-metilación de la histona 3 lisina 4 (H3K4me1), que se enriquece típicamente en las regiones potenciadoras, la acetilación de la histona 3 lisina 27 (H3K27ac), que marca los potenciadores activos y algunos promotores, la trimetilación (H3K4me3), que se localiza predominantemente en los promotores de los genes cerca de los sitios de inicio de la transcripción, junto con la disminución de la metilación del ADN en los promotores de los genes asociados con las vías inmunitarias, actúan como marcadores epigenéticos importantes tras la estimulación primaria (Beacon et al., 2021; Das et al., 2019; Verma et al., 2017; Wang and Helin, 2025). Estos cambios facilitan la transformación de los loci de genes proinflamatorios de un estado quiescente a un estado ‘entrenado’ más accesible (Fanucchi et al., 2021; Ghisletti et al., 2010; Novakovic et al., 2016). Estudios recientes indican que la inmunidad entrenada inducida por BCG en macrófagos derivados de la médula ósea (MDMO) se basa predominantemente en H3K4me1 en los potenciadores, en lugar de H3K4me3 o H3K27ac, ya que H3K4me1 se mantiene a largo plazo después de la estimulación primaria y se correlaciona estrechamente con la reprogramación transcripcional y funcional sostenida de las células (Sun et al., 2023). Sin embargo, dado que diferentes estímulos pueden moldear el paisaje epigenético de forma específica para cada tipo de célula, se necesitan más estudios para determinar si modificaciones epigenéticas particulares son comúnmente necesarias para la inducción de la memoria inmunitaria innata.
Además, las alteraciones en el metabolismo celular son otra característica típica de la TRIM, que se manifiesta como un cambio de baja actividad biosintética y requerimientos energéticos apoyados principalmente por la fosforilación oxidativa y la oxidación de ácidos grasos a la regulación al alza tanto de la glucólisis aeróbica como de la fosforilación oxidativa (Arts et al., 2016a; Bekkering et al., 2018; Mitroulis et al., 2018). Información más detallada sobre los mecanismos epigenéticos y metabólicos detrás de la TRIM en las células inmunitarias innatas se puede encontrar en la publicación previa de Stephanie Fanucchi (Fanucchi et al., 2021).
