Investigadores han descifrado la función de un canal iónico involucrado en los procesos de degradación celular, abriendo nuevas posibilidades para las terapias contra el Parkinson.
Al igual que los lavabos, bañeras y fregaderos están equipados con desbordamientos para evitar que el agua se derrame, un mecanismo de seguridad similar existe en los centros de reciclaje de las células humanas. Así lo revela un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Ciencias Aplicadas de Bonn-Rhein-Sieg (H-BRS), LMU Munich, TU Darmstadt y la empresa Nanion Technologies, publicado en la revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences). Liderado por el farmacólogo Profesor Christian Grimm (LMU Munich) y el Dr. Oliver Rauh (H-BRS), el estudio ha elucidado el mecanismo del canal iónico TMEM175, objeto de mucho debate, demostrando que, en los lisosomas, este canal actúa como una válvula de desbordamiento, previniendo una acidificación excesiva.
Ajuste fino de la acidez en los lisosomas
Los lisosomas son pequeñas vesículas delimitadas por membranas que funcionan como centros de reciclaje en las células humanas, descomponiendo macromoléculas en sus componentes básicos. Para ello, es necesario un pH ácido. El pH cuantifica la concentración de protones (H+) en una solución acuosa; a menor valor de pH, mayor concentración de protones. Una proteína transmembrana bombea protones hacia el interior de los lisosomas para mantener este ambiente ácido. Sin embargo, el ajuste fino del pH depende de otras proteínas ubicadas en la membrana lisosomal. La investigación publicada en PNAS destaca el papel crucial de TMEM175 en este proceso.
Los investigadores sugieren que la función de válvula de TMEM175 en células sanas asegura un pH óptimamente ácido, facilitando el correcto funcionamiento de los procesos de degradación lisosomal. En contraste, los pacientes que portan una mutación en este canal iónico experimentan una pérdida de la regulación del pH, lo que inhibe la degradación de proteínas en el lisosoma y puede conducir a la muerte neuronal. Numerosos estudios recientes han demostrado que los trastornos en la función de degradación lisosomal están implicados en el proceso de envejecimiento y en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson. «Nuestro estudio establece que el canal iónico TMEM175 juega un papel decisivo aquí», afirma el Dr. Oliver Rauh.
El canal proteico TMEM175 conduce iones potasio e hidrógenos
Hasta hace poco, la localización celular y la función del canal iónico TMEM175 eran desconocidas, lo que se refleja en su nombre poco descriptivo: TMEM175 simplemente significa proteína transmembrana 175. En los últimos años, ha atraído cada vez más la atención de la investigación debido a su papel en la aparición de diversas enfermedades neurodegenerativas, especialmente el Parkinson. Diversas investigaciones han confirmado que TMEM175 es una proteína canal que conduce iones a través de la membrana de los lisosomas. Sin embargo, los investigadores no se ponían de acuerdo sobre si este canal conduce principalmente iones potasio o protones, y cuál es la función de estos flujos iónicos en los lisosomas de células sanas y enfermas.
Un sensor de pH específico en el interior del lisosoma
«He trabajado con muchos canales iónicos, y TMEM175 es, con diferencia, el más extraño de todos», comenta el Dr. Oliver Rauh, quien se trasladó de TU Darmstadt a H-BRS para trabajar en la colaboración de investigación CytoTransport. «Cuando comenzamos el proyecto hace unos seis años, se suponía que TMEM175 era un canal de potasio y su función era completamente desconocida. Ahora hemos podido demostrar que TMEM175 no solo conduce iones potasio, sino también protones, y por lo tanto está directamente involucrado en la regulación del pH, es decir, la concentración de protones, en el interior de los lisosomas.»
«La mayoría de los experimentos se realizaron utilizando el método de parche clamp», explica Christian Grimm, experto en la técnica de parche clamp lisosomal, que permite la caracterización electrofisiológica de los canales iónicos en las membranas de los lisosomas. De esta manera, los investigadores demostraron que TMEM175 es capaz de reconocer el estado crítico del pH y adaptar el flujo de protones a través del canal iónico en consecuencia.
«Nuestros hallazgos sientan una base importante para una mejor comprensión de los procesos funcionales en los lisosomas y la función del canal TMEM175, que hasta ahora era objeto de debate», afirman los autores. «Al mismo tiempo, nuestra comprensión de la proteína TMEM175 ofrece una prometedora estructura diana para el desarrollo de fármacos para tratar o prevenir enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson.»
