La degradación de la beta-catenina (β) ha sido identificada como una vulnerabilidad crítica y previamente desconocida en la leucemia linfoblástica aguda de células B, ofreciendo una potencial nueva estrategia terapéutica para enfermedades refractarias.
Degradación de la Beta Catenina en la Malignidad de Células B
La señalización canónica de Wnt se asocia típicamente con la proliferación de células cancerosas a través de complejos de factor de células T y beta-catenina que activan la transcripción dependiente de MYC. En muchos tumores sólidos, las mutaciones oncogénicas interrumpen la maquinaria de degradación de la proteína beta-catenina, lo que lleva a una señalización sostenida y un crecimiento descontrolado. Sin embargo, el presente estudio demuestra que la leucemia linfoblástica aguda de células B carece de estas lesiones y, en cambio, depende de una degradación intacta de la beta-catenina para su supervivencia.
Los investigadores demostraron que tanto la leucemia linfoblástica aguda de células B en ratones como en humanos expresaban niveles marcadamente más bajos de proteína beta-catenina en comparación con los tumores sólidos. La proteína beta-catenina estaba constitutivamente fosforilada por la glucógeno sintasa quinasa 3 beta y preparada para la degradación proteasomal. Este hallazgo indica un papel fundamentalmente diferente de la beta-catenina en la malignidad de células B en comparación con otros tipos de cáncer.
Regulación Alterada de MYC y Supervivencia Celular
En lugar de formar complejos transcripcionalmente activos con el factor de células T, la beta-catenina en la leucemia linfoblástica aguda de células B interactuó con factores del complejo de remodelación de nucleosomas y desacetilasa de Ikaros linfoides B. Esta interacción resultó en la represión de la expresión de MYC y condujo a la muerte celular aguda cuando se interrumpió la degradación de la beta-catenina. Estos datos subrayan la importancia de la degradación de la beta-catenina para mantener la viabilidad de las células leucémicas.
Los enfoques de cribado CRISPR confirmaron además que la degradación de la proteína beta-catenina representa un objetivo mecanístico central de los inhibidores establecidos de la glucógeno sintasa quinasa 3 beta. Esta validación genética fortalece el vínculo mecanístico entre la inhibición de la quinasa y la muerte de las células leucémicas.
Implicaciones Terapéuticas de la Inhibición de GSK3β
Para traducir estos hallazgos a un contexto terapéutico, los investigadores evaluaron la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3 beta en modelos de xenoinjerto derivados de pacientes in vivo. La inhibición de esta quinasa aprovechó eficazmente la degradación de la beta-catenina como una vulnerabilidad, lo que respalda su potencial como estrategia de tratamiento.
Es importante destacar que varios inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa 3 beta ya han demostrado perfiles de seguridad favorables en ensayos clínicos para otras indicaciones. El estudio, por lo tanto, proporciona una justificación para la reutilización de estos compuestos para pacientes con malignidades de células B refractarias, con la degradación de la beta-catenina emergiendo como una vía prometedora y susceptible de ser dirigida en la leucemia linfoblástica aguda de células B.
Referencia
Cosgun KN et al. Targeting β-catenin degradation with GSK3β inhibitors induces cell death in acute lymphoblastic leukemia. Nature Cancer. 2026; https://doi.org/10.1038/s43018-025-01093-z.
