Las interacciones entre el microbioma humano y la biología del cáncer son cada vez más reconocidas como factores relevantes en el comportamiento tumoral. Si bien las contribuciones bacterianas y virales a la oncogénesis han sido ampliamente estudiadas, las influencias fúngicas han sido relativamente poco exploradas. Evidencia preclínica emergente sugiere ahora que los organismos fúngicos que residen en el microbioma humano, denominados micobioma, pueden influir activamente en la progresión del melanoma, planteando nuevas preguntas sobre el microambiente tumoral y posibles dianas terapéuticas.
Las interacciones directas entre las células del melanoma y el hongo comensal Candida albicans podrían promover la agresividad del tumor a través de la reprogramación metabólica y angiogénica, según hallazgos publicados en Scientific Reports.
Los investigadores examinaron si C. Albicans, un componente común del micobioma humano, puede alterar directamente el comportamiento de las células del melanoma y buscaron identificar los mecanismos moleculares subyacentes a estas interacciones.
“El melanoma es una de las formas de cáncer más agresivas y metastásicas, lo que lo convierte en un modelo muy relevante para estudiar los mecanismos de progresión tumoral”, escribió la primera autora del estudio, Leire Aparicio Fernández, PhD, en un correo electrónico a Derm Immuno Today. “Aunque Candida albicans se ha asociado ampliamente con el cáncer oral, relativamente pocos estudios han examinado sus efectos directos sobre las células tumorales, particularmente en los cánceres de piel. Dado que tanto C. Albicans como las células del melanoma pueden coexistir en la piel, nos interesaba explorar si las interacciones directas entre ellos podrían influir en el comportamiento del tumor”.
El trabajo forma parte de la investigación de doctorado de la Dra. Aparicio Fernández, realizada dentro del Grupo de Investigación MicrobiomicsEHU liderado por Andoni Ramirez Garcia en la Universidad del País Vasco (UPV/EHU), en colaboración con colegas del King’s College London (Reino Unido) y CIC bioGUNE (España).
Utilizando una serie de modelos in vitro e in vivo, los investigadores evaluaron la migración de las células del melanoma, la adhesión, la señalización angiogénica y el potencial metastásico después de la exposición a C. Albicans vivo o inactivado por calor. Se realizaron estudios de perfilamiento transcriptómico y de inhibición de vías para caracterizar los cambios de señalización posteriores.
La exposición a C. Albicans aumentó significativamente la migración de las células del melanoma y mejoró la adhesión a las células endoteliales sinusoidales hepáticas, características consistentes con una mayor capacidad metastásica. El medio acondicionado de células de melanoma expuestas al hongo también estimuló la migración de las células endoteliales, lo que indica la inducción de la señalización proangiogénica. La exposición fúngica no aumentó la proliferación del melanoma, lo que sugiere que el efecto principal fue una mayor invasividad en lugar de un crecimiento acelerado.
Los análisis de expresión génica demostraron un aumento en la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la activación de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1), y la regulación al alza de los genes relacionados con la glucólisis. Experimentos adicionales mostraron que las células del melanoma reconocieron organismos fúngicos vivos a través de las vías de señalización de los receptores tipo Toll y EphA2, lo que desencadenó la activación de c-Fos y la transcripción AP-1 posterior a través de p38-MAPK y HIF-1α. Estas cascadas de señalización promovieron colectivamente la angiogénesis y la reprogramación metabólica.
“Nuestros hallazgos demuestran que C. Albicans puede inducir directamente cambios fenotípicos y moleculares en las células del melanoma que pueden favorecer la progresión y la metástasis del tumor”, afirmó la Dra. Aparicio Fernández en el correo electrónico. “Específicamente, el hongo promueve la reprogramación metabólica que permite a las células tumorales generar energía más rápidamente, junto con la activación de vías de señalización inflamatorias. Estos cambios se asocian con una mayor capacidad migratoria y adhesiva de las células del melanoma, así como la promoción de procesos angiogénicos, todos los cuales son características clave de la metástasis”.
La inhibición de la señalización p38-MAPK redujo la expresión de los genes glucolíticos, lo que subraya el papel central de la reprogramación metabólica en la agresividad del tumor impulsada por el hongo.
Aunque investigaciones previas han relacionado a C. Albicans con la carcinogénesis a través de la inflamación y la producción de metabolitos, este estudio proporciona evidencia mecánica directa de que los organismos fúngicos pueden reprogramar las células del melanoma hacia un fenotipo más agresivo a través de vías de señalización metabólicas y angiogénicas coordinadas.
Los hallazgos plantean interrogantes sobre las posibles implicaciones traslacionales. Las terapias actuales para el melanoma se dirigen principalmente a las células tumorales o a los puntos de control inmunitarios, pero las influencias microbianas pueden representar una capa adicional de regulación tumoral.
“Si bien es prematuro concluir que las estrategias antifúngicas podrían complementar directamente las terapias existentes para el melanoma, nuestros resultados sugieren que la modulación del micobioma, y posiblemente del microbioma en su conjunto, puede ser un factor importante a considerar en el futuro”, señaló la Dra. Aparicio Fernández. “Tanto las intervenciones antifúngicas dirigidas como los enfoques más amplios de modulación del microbioma podrían representar estrategias complementarias, particularmente si se confirma que la disbiosis fúngica influye en la progresión del tumor o la respuesta terapéutica. Sin embargo, se requiere investigación adicional sustancial para determinar la seguridad, la especificidad y la eficacia clínica de dichos enfoques”.
Los autores advierten que los datos son preclínicos y no establecen un beneficio clínico de la intervención antifúngica. Las interacciones tumor-hongo también pueden variar según el tipo de cáncer y el microambiente.
“Una limitación importante es que los tipos de cáncer difieren significativamente en su biología y microambiente; por lo tanto, estos hallazgos deben evaluarse en otros cánceres donde se ha implicado a C. Albicans, como el cáncer oral y el cáncer colorrectal”, dijo la Dra. Aparicio Fernández. “En este contexto, actualmente estamos investigando el papel de C. Albicans en el desarrollo y la progresión del cáncer colorrectal. Aunque todavía estamos lejos de sacar conclusiones definitivas, los resultados obtenidos hasta ahora son prometedores y respaldan la investigación continua sobre el papel del micobioma en el cáncer”.
