Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de Stanford ha anunciado un avance que podría cambiar el futuro del tratamiento de la osteoartritis, una enfermedad degenerativa de las articulaciones que afecta a millones de personas en todo el mundo. En un estudio publicado en la revista Science, los científicos descubrieron que bloquear una proteína relacionada con el envejecimiento restauró el cartílago en ratones mayores y previno el desarrollo de artritis después de lesiones en la rodilla. Las pruebas de laboratorio iniciales en muestras de cartílago humano también mostraron signos de regeneración.
Un fármaco inyectable restauró el cartílago articular en ratones envejecidos y lesionados
Aunque los hallazgos se encuentran todavía en fase experimental, los investigadores señalan que los resultados sugieren que las futuras terapias podrían potencialmente reducir o retrasar la necesidad de cirugía de reemplazo articular.
En una declaración publicada por la Facultad de Medicina de Stanford, Helen Blau, PhD, profesora de microbiología e inmunología, dijo: “Esta es una nueva forma de regenerar tejido adulto y tiene una importante promesa clínica para el tratamiento de la artritis debido al envejecimiento o a una lesión. Estábamos buscando células madre, pero claramente no están involucradas. Es muy emocionante”.
Blau, quien dirige el Laboratorio Baxter de Biología de Células Madre y ocupa la Cátedra Donald E. Y Delia B. Baxter, y Nidhi Bhutani, PhD, profesora asociada de cirugía ortopédica, son las autoras principales del estudio.
La osteoartritis afecta aproximadamente a uno de cada cinco adultos en los Estados Unidos y genera decenas de miles de millones de dólares anuales en costos directos de atención médica. La posibilidad de un fármaco capaz de restaurar el cartílago representa un cambio importante con respecto a los enfoques de tratamiento actuales basados en los síntomas.
Apuntando a una proteína relacionada con el envejecimiento
El estudio se centró en una proteína conocida como 15-PGDH, descrita por los investigadores como una geroenzima, o una enzima asociada con la disminución del tejido relacionada con el envejecimiento. Los niveles de 15-PGDH aumentan a medida que el cuerpo envejece. La proteína descompone la prostaglandina E2, una molécula involucrada en la reparación y regeneración de los tejidos.
“Es interesante que la prostaglandina E2 se haya relacionado con la inflamación y el dolor”, dijo Blau en la declaración. “Pero esta investigación muestra que, a niveles biológicos normales, pequeños aumentos en la prostaglandina E2 pueden promover la regeneración”.
Investigaciones previas del mismo equipo encontraron que bloquear 15-PGDH mejoró la fuerza muscular en ratones mayores. En el estudio más reciente, los científicos investigaron si el mismo enfoque podría influir en la salud del cartílago. El cartílago, particularmente el cartílago hialino liso que recubre las articulaciones, tiene una capacidad muy limitada para regenerarse una vez dañado. La osteoartritis se desarrolla cuando el cartílago se deteriora debido a la edad, una lesión o el estrés mecánico, lo que provoca inflamación, hinchazón y dolor crónico. Actualmente, los tratamientos se centran en controlar los síntomas o reemplazar quirúrgicamente las articulaciones dañadas. No existen fármacos aprobados que puedan revertir la pérdida de cartílago.
En los nuevos experimentos, se inyectó a ratones mayores con un inhibidor de molécula pequeña de 15-PGDH. Algunos animales recibieron inyecciones sistémicas, mientras que otros fueron tratados directamente en la articulación de la rodilla. En ambos casos, los investigadores observaron un engrosamiento del cartílago que previamente se había vuelto delgado y degradado con la edad. Pruebas adicionales confirmaron que el tejido regenerado se asemejaba al cartílago hialino funcional en lugar del fibrocartílago, que es mecánicamente más débil.
“La regeneración del cartílago en ratones envejecidos en tal medida nos sorprendió”, dijo Nidhi Bhutani en la declaración de Stanford. “El efecto fue notable”.
Prevención de la artritis después de una lesión
Los investigadores también probaron el fármaco en ratones con lesiones de rodilla que se asemejan a desgarros del ligamento cruzado anterior (LCA), una lesión deportiva común que aumenta significativamente el riesgo a largo plazo de osteoartritis. Los ratones tratados dos veces por semana con el inhibidor durante cuatro semanas después de la lesión tenían menos probabilidades de desarrollar osteoartritis que los animales no tratados. Los ratones tratados también demostraron una mejor movilidad y capacidad de soportar peso en la extremidad lesionada.
Es interesante destacar que el tratamiento parecía reprogramar las células cartilaginosas existentes, conocidas como condrocitos, en lugar de depender de las células madre. El análisis mostró un cambio en la expresión génica hacia un perfil de cartílago más juvenil, incluida la reducción de la expresión de marcadores inflamatorios y genes degradantes del cartílago.
“El mecanismo es bastante sorprendente y realmente cambió nuestra perspectiva sobre cómo puede ocurrir la regeneración de los tejidos”, dijo Bhutani en la declaración. “Está claro que una gran cantidad de células ya existentes en el cartílago están cambiando sus patrones de expresión génica”.
Señales tempranas en tejido humano
Para explorar la posible relevancia para las personas, los investigadores de Stanford trataron muestras de cartílago obtenidas de pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla por osteoartritis. Después de una semana de exposición al inhibidor de 15-PGDH, el tejido mostró menos células que producían la enzima asociada al envejecimiento y signos moleculares tempranos consistentes con la regeneración del cartílago.
Un inhibidor oral de 15-PGDH ya ha completado las pruebas de seguridad de Fase 1 para la debilidad muscular relacionada con la edad, demostrando seguridad y actividad biológica en voluntarios sanos. Los investigadores esperan que ensayos similares evalúen eventualmente sus efectos sobre el cartílago articular. Blau agregó: “Los ensayos clínicos de Fase 1 de un inhibidor de 15-PGDH para la debilidad muscular han demostrado que es seguro y activo en voluntarios sanos. Esperamos que pronto se lance un ensayo similar para probar su efecto en la regeneración del cartílago. Estamos muy entusiasmados con este posible avance. Imagínese regenerar el cartílago existente y evitar el reemplazo articular”.
Sin embargo, los expertos advierten que los resultados en ratones no siempre se traducen en humanos. Muchas terapias regenerativas han mostrado ser prometedoras en modelos animales, pero han enfrentado desafíos en el desarrollo clínico. Se necesitarán ensayos clínicos independientes para determinar si el enfoque es seguro y eficaz en pacientes con osteoartritis. Por ahora, los hallazgos representan un paso temprano pero potencialmente significativo para comprender cómo la pérdida de cartílago relacionada con el envejecimiento podría algún día revertirse.
