Oveporexton Mejora la Cognición en Narcolepsia Tipo 1: Resultados de Fase 2

Un análisis secundario de los resultados exploratorios de un ensayo clínico fase 2 aleatorizado (NCT05687903) reveló efectos de magnitud moderada a grande de oveporexton (TAK-861; Takeda Pharmaceuticals), un agonista oral del receptor 2 de la orexina, sobre las medidas cognitivas en adultos con narcolepsia tipo 1 (NT1). En general, estos hallazgos sugieren que el agonismo selectivo del receptor 2 de la orexina (OX2R) con oveporexton podría mejorar los síntomas cognitivos en esta población de pacientes.¹

Publicado en JAMA Neurology, el objetivo de este análisis fue determinar si el tratamiento con oveporexton se asociaba con mejoras cognitivas, como la atención, la memoria o la función ejecutiva, durante 8 semanas de dosificación diaria. Los síntomas cognitivos se evaluaron utilizando la Prueba de Vigilancia Psicomotora (PVT) para la atención, la Prueba de Aprendizaje Asociativo Continuo (CPAL) para la memoria, y las pruebas One Back (ONB) y el Test Internacional de Sustitución de Dígitos Símbolos (IDSST-s) para la función ejecutiva. Este análisis difirió del ensayo inicial de fase 2 (TAK-861-2001; NCT05687903) donde los beneficios cognitivos de oveporexton se registraron, pero no se consideraron como los puntos finales primarios o secundarios del ensayo.

Liderado por Gert Jan Lammers, MD, PhD, profesor de neurología en el Centro Médico Universitario de Leiden en Leiden, Países Bajos, el estudio analizó a 112 participantes (58 mujeres [51.8%]; edad media de 34 [DE, 11.5] años) incluidos en el ensayo de fase 2 que fueron aleatorizados 1:1:1:1:1 a oveporexton oral dos veces al día o placebo coincidente. Los participantes recibieron dosis separadas por 3 horas, en grupos de dosis de 0.5/0.5 mg, 2/2 mg, 2/5 mg, 7 mg/placebo o placebo/placebo, durante 8 semanas.

En general, los resultados del estudio indicaron que oveporexton mejoró la atención, la memoria y la función ejecutiva durante 8 semanas. Más específicamente, los cambios medios ajustados por cuadrados mínimos (LS) desde la línea de base en los lapsos de la PVT fueron −10.77 (IC del 95%, −16.74 a −4.79), −9.45 (IC del 95%, −15.66 a −3.24), −8.60 (IC del 95%, −14.84 a −2.36) y −8.69 (IC del 95%, −14.90 a −2.47) con dosis de 0.5/0.5 mg, 2/2 mg, 2/5 mg y 7 mg/placebo, respectivamente. Los cambios medios ajustados por cuadrados mínimos (LS) correspondientes para los errores de CPAL fueron −22.52 (IC del 95%, −34.95 a −10.10), −16.92 (IC del 95%, −30.12 a −3.71), −15.51 (IC del 95%, −28.82 a −2.21) y −17.59 (IC del 95%, −30.50 a −4.68).

Se observaron beneficios cognitivos adicionales en las medidas de memoria de trabajo, velocidad de procesamiento y función ejecutiva. Los cambios medios ajustados por cuadrados mínimos (LS) en la velocidad de rendimiento log₁₀ transformada de ONB fueron −0.05 (IC del 95%, −0.10 a −0.01), −0.07 (IC del 95%, −0.12 a −0.02), −0.07 (IC del 95%, −0.12 a −0.02) y −0.05 (IC del 95%, −0.10 a 0.00) unidades, respectivamente. Las mejoras en las respuestas correctas de IDSST-s fueron 4.72 (IC del 95%, −1.38 a 10.83), 7.33 (IC del 95%, 1.06 a 13.61), 7.85 (IC del 95%, 1.75 a 13.95) y 11.82 (IC del 95%, 5.75 a 17.89) en los mismos grupos de dosis.

Los resultados iniciales del ensayo de fase 2, presentados en la Reunión Anual SLEEP 2025, celebrada del 8 al 11 de junio en Seattle, Washington, mostraron que los pacientes tratados con oveporexton demostraron reducciones significativas en las tasas de microsueño y retrasaron la primera aparición de microsueño en pacientes con NT1. Los investigadores del estudio concluyeron que estos hallazgos resaltaron por primera vez el potencial de oveporexton como un tratamiento eficaz para la somnolencia diurna en adultos con NT1.²

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Los resultados del ensayo de fase 2 indicaron que, en todos los grupos de tratamiento con oveporexton, las tasas de microsueño antes del inicio del sueño disminuyeron significativamente de 6 microsueños por 10 minutos en la línea de base a menos de 2 por 10 minutos a las 4 y 8 semanas. Hallazgos adicionales revelaron que todos los grupos de tratamiento experimentaron una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta el primer microsueño en comparación con la línea de base (P <.005 wp_automatic_readability="11.863791146425">

En el ensayo de fase 2, los investigadores informaron que la duración media del microsueño, excluyendo a los participantes que no experimentaron microsueños, no mostró cambios significativos en ningún brazo de tratamiento. Además, los participantes en el grupo placebo exhibieron cambios mínimos en la frecuencia y el momento de los microsueños en las sesiones y las visitas al estudio.

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REFERENCIAS
1. Lammers GJ, Plazzi G, Mignot E, et al. Efectos de Oveporexton, un Agonista Selectivo del Receptor 2 de la Orexina, sobre la Cognición en la Narcolepsia Tipo 1: Un Análisis Secundario de un Ensayo Clínico Aleatorizado. JAMA Neurol. Publicado en línea el 8 de diciembre de 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.4825
2. Gong Y, Tracey B, Olsen M, et al. El tratamiento con un agonista de la orexina reduce los microsueños y mejora el estado de vigilia durante la MWT en personas con NT1. Presentado en: Reunión Anual SLEEP 2025; 8-11 de junio; Seattle, WA. ABSTRACTO 0847.