Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España (CNIO) han anunciado una prometedora terapia combinada que ha logrado la regresión completa de tumores pancreáticos en modelos preclínicos, además de prevenir la resistencia al tratamiento.
El estudio, publicado en PNAS, describe una terapia dirigida que actúa simultáneamente sobre tres vías de señalización clave en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), el tipo más común y agresivo de cáncer de páncreas.
Estrategia de triple inhibición
El cáncer de páncreas es conocido por su dificultad de tratamiento y su bajo índice de supervivencia. Esta nueva investigación busca combatir la enfermedad atacando a RAF1, los receptores de la familia EGFR y la señalización STAT3, nodos cruciales para el crecimiento y la supervivencia del tumor.
Según los autores, “la ablación genética de tres nodos independientes involucrados en las vías de señalización KRAS (RAF1 aguas abajo, EGFR aguas arriba y STAT3 ortogonal) conduce a la regresión completa y permanente de los PDAC ortotópicos inducidos por mutaciones KRAS/TP53”.
El tratamiento triple combina tres fármacos:
- RMC-6236 (daraxonrasib): dirigido a KRAS
- Afatinib: un inhibidor de la familia EGFR
- SD36: un degradador selectivo de STAT3
Estos agentes se probaron conjuntamente en modelos de ratón ortotópicos de PDAC, donde las células tumorales se implantaron en una ubicación similar a su entorno natural en el páncreas. Los resultados demostraron que la terapia no solo redujo el tamaño del tumor, sino que también detuvo por completo su crecimiento, sin evidencia de resistencia durante más de 200 días después del tratamiento.
Eficacia amplia en modelos preclínicos
Los investigadores ampliaron sus observaciones más allá de los modelos de ratón diseñados genéticamente. La terapia combinada también indujo una regresión significativa en tumores de ratón modificados genéticamente y en tejidos cancerosos humanos cultivados en ratones de laboratorio, conocidos como xenoinjertos de tumores derivados de pacientes (PDX).
Estos resultados deberían guiar el desarrollo de nuevos ensayos clínicos que puedan beneficiar a los pacientes con PDAC.
Estos potentes efectos antitumorales se lograron con una terapia que fue bien tolerada por los animales, lo que podría proporcionar un perfil de seguridad favorable para futuras pruebas clínicas.
“Estos resultados deberían guiar el desarrollo de nuevos ensayos clínicos que puedan beneficiar a los pacientes con PDAC”, afirman los autores.
Un paso hacia la superación de la resistencia
Uno de los mayores desafíos en las terapias dirigidas contra el cáncer es el desarrollo de resistencia. Esta nueva estrategia combinada parece prevenir esta recurrencia, al menos en modelos preclínicos, al atacar simultáneamente múltiples nodos de la señalización tumoral.
Según los comentarios de los científicos involucrados en el trabajo: “Superar la resistencia terapéutica en el PDAC requiere la inhibición coordinada de KRAS aguas abajo (RAF1), aguas arriba (EGFR) y vías de supervivencia paralelas (STAT3)”.
Implicaciones clínicas
Si bien se necesitará más investigación antes de que puedan comenzar los ensayos en humanos, estos hallazgos representan un avance importante en la búsqueda de mejores terapias para el cáncer de páncreas. Al demostrar una regresión tumoral completa y duradera sin resistencia en modelos preclínicos, existe ahora un gran potencial para el desarrollo clínico de enfoques multi-dirigidos en el futuro.
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