Las células solo sobreviven si eliminan constantemente sus desechos moleculares. Investigadores liderados por Yasin Dagdas, del Instituto Gregor Mendel de la Academia Austriaca de Ciencias (ÖAW) y la Universidad de Heidelberg, han descubierto en la planta de musgo Marchantia polymorpha un mecanismo que no solo explica cómo se reciclan estructuras celulares inusuales y sin membrana, sino que también ofrece un nuevo enfoque para degradar la proteína tóxica que causa el Parkinson.
Las células funcionan como una ciudad bien organizada: se construye constantemente, pero también se demuele. Se crean moléculas de ARN, se producen proteínas y los componentes dañados o innecesarios deben eliminarse antes de que interfieran con el funcionamiento. Para ello, las células utilizan la llamada autofagia, literalmente «autodigestión». En este programa de reciclaje, la célula empaqueta el material no deseado en un pequeño «saco de basura» – el autofagosoma – y lo transporta al vacuolo, donde se descompone y se reutiliza.
Sin embargo, hasta ahora no estaba claro cómo se degradan los P-bodies, estructuras celulares algo inusuales. Muchas funciones celulares están organizadas en orgánulos, áreas claramente delimitadas rodeadas por una membrana. Los P-bodies son diferentes: son visibles al microscopio, pero no tienen membrana. Estas acumulaciones de ARN y proteínas se forman y se disuelven según las necesidades de la célula. En su estudio actual, Yasin Dagdas y sus colegas, anteriormente en el Instituto Gregor Mendel para Biología Molecular de la ÖAW y ahora en la Universidad de Heidelberg, junto con Elif Karagoz y Erinc Hallacli de los Max Perutz Laboratories, muestran cómo estas estructuras volátiles y sin empaquetar se reconocen, capturan y reciclan en el musgo Marchantia polymorpha. Y el musgo sorprendió: la proteína vegetal descubierta también envía la proteína alfa-sinucleína humana – la proteína que daña las células nerviosas en el Parkinson – a la degradación, resolviendo un problema considerado el «Santo Grial» de la neurodegeneración.
Una proteína vegetal envía una molécula neurodegenerativa a la basura
Dagdas y su equipo, incluido el primer autor y doctorando Alibek Abdrakhmanov, buscaron inicialmente moléculas que sirvieran como puente entre los P-bodies y la eliminación de residuos celulares. Uno de los hallazgos fue el receptor MpEDC4. El equipo demostró que MpEDC4 se une tanto a los componentes de ARN y proteínas como al autofagosoma en formación.
Como suele ocurrir en la ciencia, también la casualidad jugó un papel: justo antes de finalizar su trabajo, otro grupo de investigación demostró que existe un homólogo en las células humanas: la proteína EDC4. Esta EDC4 humana interactúa con la alfa-sinucleína, la proteína que se acumula en la enfermedad de Parkinson. En las células nerviosas, la alfa-sinucleína forma agregados tóxicos que obstruyen y matan las células, provocando los síntomas típicos de la enfermedad de Parkinson.
“Encontrar una forma de degradar la alfa-sinucleína – y proteínas comparables como Tau en el Alzheimer – siempre ha sido como el Santo Grial de la neurodegeneración”, afirma Dagdas. Y de nuevo, la casualidad intervino: Erinc Hallacli, quien descubrió la EDC4 humana y su conexión con la alfa-sinucleína, trasladó su grupo de investigación a los Max Perutz Laboratories, adyacentes al Vienna BioCenter. “Así que colaboramos y probamos si la EDC4 vegetal también interactúa con la alfa-sinucleína – y, lo que es más importante, si envía la proteína a la degradación”.
Erinc Hallacli y su equipo transformaron células madre humanas en neuronas corticales. Luego, introdujeron la EDC4 humana y la proteína MpEDC4 de Marchantia en estas neuronas, que contenían alfa-sinucleína. Como se esperaba, la EDC4 humana se unió a la alfa-sinucleína, pero no desencadenó la degradación. La proteína vegetal MpEDC4, por otro lado, no solo se unió a la alfa-sinucleína, sino que también inició su degradación. “La proteína vegetal actúa como un puente: se une a la alfa-sinucleína y, al mismo tiempo, se une a la maquinaria de autofagia de la célula, de modo que la proteína se degrada”, resume Dagdas.
Evolución llevada al extremo
Esta observación podría permitir nuevos enfoques terapéuticos para las enfermedades neurodegenerativas. Dagdas planea ahora probar una versión muy reducida de la proteína vegetal – solo con las partes necesarias para su función – en ratones. El objetivo es llevar la proteína específicamente a las células nerviosas que se ven especialmente afectadas en el Parkinson, para que allí se inicie la degradación de la alfa-sinucleína.
Para Dagdas, el proyecto también es una señal para no subestimar a las plantas. “Las células en todos los ámbitos de la vida se enfrentan a retos similares: eliminar residuos, defenderse de los patógenos, mantener el orden bajo estrés. La evolución, como dijo el biólogo François Jacob, no crea nada de la nada, sino que trabaja con lo que ya existe”. Al estudiar las soluciones en un organismo, Dagdas quiere encontrar formas de transferirlas a otro. “Queremos reconstruir los procesos biológicos tomando estrategias funcionales de un sistema y aplicándolas a otro”.
