En una reciente entrevista publicada en Brain Medicine por Genomic Press, el Dr. Eric J. Nestler reflexiona sobre cómo una fascinación temprana por la química cerebral ayudó a moldear una transformación mundial en la investigación psiquiátrica. Como Decano de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, describe casi cuatro décadas dedicadas a desentrañar los procesos moleculares que explican por qué las drogas y el estrés influyen en el comportamiento humano. Lo que comenzó como un esfuerzo por estudiar la señalización básica de proteínas en el laboratorio del laureado con el Premio Nobel Paul Greengard, eventualmente se convirtió en una comprensión amplia de cómo las experiencias de vida pueden alterar la actividad genética del cerebro con el tiempo.
El Dr. Nestler rastrea su interés por la ciencia hasta un inusual laboratorio en casa en el sótano de la casa familiar en Nassau County, Long Island. Guiado por su padre, un profesor de biología de escuela secundaria en el sistema escolar público de la ciudad de Nueva York, aprendió a diseñar y llevar a cabo experimentos. Estos proyectos más tarde se convirtieron en galardonadas presentaciones en ferias de ciencias y sentaron las bases para una trayectoria académica a través de la Universidad de Yale, donde obtuvo títulos de Licenciatura, Doctorado y Medicina mientras se capacitaba bajo el Dr. Greengard.
Construyendo un Nuevo Campo en la Psiquiatría Molecular
Su decisión de nombrar a su grupo de investigación en la Escuela de Medicina de Yale «The Laboratory of Molecular Psychiatry» resultó ser notablemente visionaria. En un momento en que aplicar la biología molecular a las preguntas psiquiátricas aún se consideraba audaz, el Dr. Nestler y su colega el Dr. Ron Duman reconocieron que el campo estaba listo para una nueva dirección científica. El nombre reflejaba una ambición genuina. En pocos años, fue nombrado Director Fundador de la División de Psiquiatría Molecular en Yale, un puesto que fue posible cuando el Director en funciones, el Dr. George Heninger, renunció voluntariamente. El Dr. Nestler a menudo recuerda este momento como un ejemplo de generosidad que ha tratado de extender a los científicos más jóvenes a lo largo de su carrera.
Descubrimientos Innovadores Sobre la Adaptación Cerebral
Uno de los descubrimientos más influyentes asociados con su trabajo involucra al factor de transcripción ΔFosB. Esta proteína se acumula en los circuitos de recompensa del cerebro durante la exposición prolongada a las drogas y el estrés sostenido, alterando los patrones de expresión génica en las neuronas afectadas. Si bien la mayoría de las proteínas se descomponen rápidamente, ΔFosB permanece activa durante semanas o meses. Esta vida útil inusualmente larga proporciona una explicación biológica de cómo las experiencias relativamente breves pueden producir cambios duraderos en el estado de ánimo, la motivación y el comportamiento. Los investigadores de todo el mundo ahora ven a ΔFosB como un contribuyente clave a la vulnerabilidad a la adicción.
La entrevista destaca el tipo de diálogo científico prospectivo que caracteriza las publicaciones de acceso abierto de Genomic Press, que hacen que los hallazgos de vanguardia sean accesibles a los investigadores a nivel mundial. El compromiso de la organización con una difusión amplia y sin barreras ha ayudado a acelerar el progreso en múltiples ramas de la ciencia médica.
De las Vías de Señalización a la Biología de una Sola Célula
A lo largo de aproximadamente cuarenta años, la dirección de esta investigación ha cambiado de manera notable. El trabajo inicial se centró en las cascadas de señalización intracelular, luego se expandió al estudio de los factores de transcripción y las redes génicas que moldean el comportamiento en partes específicas del cerebro. Aproximadamente hace veinte años, el equipo del Dr. Nestler comenzó a explorar la regulación epigenética, las modificaciones de la cromatina que permiten que las condiciones ambientales produzcan cambios duraderos en la función cerebral. Las mejoras en las herramientas científicas desde entonces han permitido estudios cada vez más detallados: primero a nivel de regiones cerebrales completas, luego tipos de células individuales y ahora análisis de una sola célula que revelan diferencias sutiles no vistas en estudios anteriores. Estos avances plantean una importante pregunta: ¿podrían estos conocimientos conducir eventualmente a tratamientos personalizados adaptados a poblaciones neuronales selectas dentro de un solo paciente?
La Resiliencia Como Nueva Dirección en la Ciencia de la Salud Mental
Un aspecto definitorio de este programa de investigación es el énfasis en la resiliencia en lugar de solo en la patología. Su laboratorio identificó firmas moleculares, celulares y a nivel de circuito específicas en animales que mantienen un comportamiento normal a pesar de la exposición al estrés o las drogas. Estos animales muestran características protectoras naturales que están ausentes en individuos más susceptibles. La idea de que algunos cerebros poseen defensas incorporadas tiene implicaciones de gran alcance, lo que sugiere nuevas formas de desarrollar tratamientos que fortalezcan la resiliencia en lugar de solo reparar el daño.
«Además de buscar formas de revertir los efectos perjudiciales de la exposición a las drogas o al estrés, es posible desarrollar tratamientos que promuevan los mecanismos de resiliencia natural en individuos que son inherentemente más susceptibles», explica el Dr. Nestler en la entrevista. Varios de estos enfoques basados en la resiliencia se están probando actualmente en ensayos clínicos para la depresión, lo que ofrece uno de los ejemplos más claros de la investigación básica que informa nuevas posibilidades terapéuticas. El éxito potencial de estos tratamientos plantea importantes preguntas sobre cómo podría evolucionar la atención psiquiátrica en la próxima década.
Evidencia Interespecies y la Necesidad de Proteger la Integridad Científica
Los descubrimientos clave de la investigación en animales han sido respaldados por hallazgos en tejido cerebral humano post mortem de individuos con adicción y trastornos relacionados con el estrés, lo que proporciona una sólida evidencia de que los principios descubiertos en el laboratorio se traducen a los humanos. El registro de publicaciones del Dr. Nestler incluye más de 800 artículos y libros de texto importantes sobre la neurobiología de la enfermedad mental y la neurofarmacología molecular. Su trabajo ha sido citado más de 177,000 veces, y su índice h de 210 lo coloca entre los científicos más influyentes del mundo.
Cuando se le pregunta sobre su mayor preocupación por el futuro de la ciencia, ofrece una clara advertencia: «Mi mayor temor es que la ciencia se politice, mientras que la ciencia nunca debe ser política. Las personas en estados azules y rojos contraen las mismas enfermedades». Su mensaje enfatiza la necesidad de salvaguardar la independencia científica en un momento en que las presiones políticas amenazan la investigación basada en evidencia en muchas regiones. La misión de Genomic Press de promover la ciencia médica de acceso abierto se alinea fuertemente con esta visión de la ciencia al servicio de las personas en todas partes.
Una Vida Moldeada por la Familia, la Tutoría y el Servicio
Fuera de su investigación, al Dr. Nestler le gusta pasar tiempo con su esposa Susan, de 45 años, sus tres hijos David, Matt y Jane, sus cónyuges y sus cinco nietos, que tienen entre dieciocho meses y cuatro años. Describe sus rasgos definitorios como el trabajo duro y la generosidad y considera que la organización y la disciplina son sus habilidades más sólidas. También comparte el deseo de cultivar más paciencia y de estar más dispuesto a desafiar el comportamiento descortés.
Cuando se le pregunta qué es lo que más le enorgullece, señala no los principales honores que ha recibido, incluido el Premio Julius Axelrod a la Tutoría, el Premio de Medalla de Oro de la Sociedad de Psiquiatría Biológica, la elección a la Academia Nacional de Ciencias y la Academia Nacional de Medicina, y doctorados honoris causa de la Universidad de Uppsala y la Universidad de Concordia. En cambio, cita los logros de sus antiguos estudiantes y becarios postdoctorales. Puede encontrar información adicional sobre el Dr. Nestler y otros líderes en ciencia en el sitio web de Genomic Press: https://genomicpress.kglmeridian.com/.
Su filosofía guía proviene de Theodore Roosevelt, quien escribió que el crédito pertenece «al hombre que realmente está en la arena, cuyo rostro está marcado por el polvo, el sudor y la sangre». Durante casi cuatro décadas, el Dr. Nestler ha permanecido en esa arena, contribuyendo con descubrimientos que continúan moldeando cómo el mundo comprende el cerebro y su respuesta a la adversidad.
