En 2020, cuando los kits de pruebas de COVID-19 escaseaban, los laboratorios recurrieron a una solución ingeniosa.
Mezclaban muestras de varios pacientes y realizaban una única prueba. Si el resultado era negativo, todos los individuos en la muestra eran dados de alta de inmediato. En caso de un resultado positivo, se realizaban pruebas de seguimiento para identificar a los infectados. Esta estrategia, conocida como pruebas agrupadas, ahorró valioso tiempo, dinero y recursos.
Ahora, un equipo de químicos de Harvard, en colaboración con científicos de Merck, ha adaptado la misma idea básica para acelerar la producción de fármacos y otros productos químicos valiosos.
En un nuevo artículo publicado en Nature, un equipo liderado por Eric Jacobsen, Sheldon Emery Professor of Chemistry en el Departamento de Química y Biología Química, describe un marco experimental y computacional que utiliza pruebas agrupadas para identificar interacciones cooperativas entre catalizadores, sustancias que pueden acelerar las reacciones y reducir la energía necesaria para transformar los reactivos en productos.
Este enfoque reduce drásticamente el número de reacciones que los químicos necesitan llevar a cabo, al tiempo que revela qué combinaciones funcionan mejor juntas.
“La idea de combinar dos catalizadores diferentes y ver si la combinación podría lograr algo especialmente potente, ya sea en un contexto de reactividad o de selectividad, ha sido interesante para mí y para muchos otros químicos durante mucho tiempo”, afirmó Jacobsen. “Ahora hemos encontrado un enfoque eficiente para descubrir manifestaciones inesperadas de cooperatividad”.
“Hemos encontrado un enfoque eficiente para descubrir manifestaciones inesperadas de cooperatividad.”
Eric Jacobsen
Los químicos han sabido durante mucho tiempo que dos catalizadores a veces pueden cooperar para obtener mayores rendimientos o productos más puros, o para permitir condiciones más suaves de las que podría lograr cualquier componente individual.
Sin embargo, incluso probar un pequeño conjunto de candidatos potenciales se vuelve rápidamente complejo: un panel de 50 catalizadores potenciales, por ejemplo, contiene más de 1.200 pares únicos, sin mencionar las combinaciones de tres o cuatro componentes.
Para superar esta limitación, los investigadores se inspiraron en las pruebas agrupadas.
En la salud pública, el objetivo es identificar al mayor número posible de individuos infectados utilizando el menor número posible de pruebas. En esta nueva investigación, las pruebas buscan pares de catalizadores que hagan que una reacción sea inusualmente eficiente o selectiva.
“Llegamos a esta idea que proviene de las pruebas de COVID.”
Marcus Sak
“Llegamos a esta idea que proviene de las pruebas de COVID”, dijo Marcus Sak, autor principal del estudio y estudiante de posgrado en la Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences. “¿Podemos usar matemáticas y estadísticas simples para crear un algoritmo de descubrimiento que necesite saber muy poco, o incluso nada, sobre las características químicas del sistema?”
En lugar de probar cada par individualmente, el equipo diseñó experimentos agrupados: cada reacción contenía múltiples candidatos a catalizador en un patrón específico. Un algoritmo personalizado examinó entonces el rendimiento de cada grupo y utilizó esa información para inferir qué pares específicos debieron ser responsables de cualquier mejora o disminución en el rendimiento.
“No se trata solo de agrupar y probar. Hay mucho análisis estadístico”, explicó Jacobsen. “Pudimos desarrollar código para predecir las mejores estrategias de agrupación para evaluar diferentes combinaciones de catalizadores”.
“Pudimos desarrollar código para predecir las mejores estrategias de agrupación para evaluar diferentes combinaciones de catalizadores.”
Eric Jacobsen
Sin embargo, existía un desafío clave: a diferencia de las pruebas de COVID, donde una muestra es positiva o negativa, los sistemas químicos reales son complejos y desordenados. Algunos catalizadores ayudan, otros dificultan y muchos pueden hacer ambas cosas, dependiendo de lo que haya en el matraz.
“Los catalizadores pueden cooperar entre sí, pero también pueden inhibirse mutuamente”, dijo Jacobsen. “Uno podría preguntarse: ‘Si la cooperatividad es tan importante, ¿por qué no simplemente echar todos los catalizadores en un matraz y ver si esa mezcla funciona mejor que los componentes individuales?’. El problema es que si añades todos los catalizadores que conoces en una mezcla, estás garantizado a obtener un resultado confuso. Se anulan entre sí”.
Para asegurarse de que su estrategia de agrupación y deconvolución fuera precisa, los investigadores primero la probaron con datos simulados. El algoritmo identificó constantemente los verdaderos pares cooperativos al tiempo que ignoraba las señales engañosas.
Animado por los resultados, el equipo abordó un desafío del mundo real identificado por el coautor Richard Liu, profesor asistente de química y biología química: una reacción de acoplamiento cruzado descarbonilante catalizada por paladio. Estas reacciones son herramientas esenciales para construir moléculas complejas, incluidos posibles candidatos a fármacos.
El algoritmo identificó varios pares de ligandos que superaron a los ligandos individuales por sí solos.
Reducir la carga de catalizador y el consumo de energía son objetivos clave para la química sostenible, especialmente cuando se trata de metales preciosos. Sin embargo, los autores enfatizaron que el valor de su marco va más allá de cualquier transformación individual.
“Creo que es un enfoque complementario a lo que podría considerarse el enfoque de diseño racional, utilizando nuestra comprensión mecanicista para imponer los efectos que buscamos”, dijo Jacobsen.
De cara al futuro, los investigadores esperan ir más allá de los pares para lograr una cooperatividad ternaria y de orden superior, donde tres o más catalizadores o ligandos actúan juntos.
“Desarrollar estrategias potentes para buscar una química interesante, en este caso la cooperatividad, a través de la experimentación de alto rendimiento y un análisis realmente estratégico puede abrir un mundo de posibilidades”, dijo Jacobsen. “Vamos a aprender mucho sobre química en los próximos años”.
Esta investigación fue financiada parcialmente con subvenciones de los Institutos Nacionales de la Salud y la Fundación Nacional de Ciencias.
