El semaglutide oral (Rybelsus; Novo Nordisk) es el primer y único agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) disponible en el mercado en forma oral. Está aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en adultos y actúa en el páncreas para reducir la secreción de glucagón y aumentar la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa.1 Además de reducir la hemoglobina A1c, el semaglutide oral también ofrece beneficios para la pérdida de peso debido a sus efectos en la ralentización del vaciado gástrico en el estómago y el aumento de la saciedad en el cerebro. Actualmente, está disponible en 2 formulaciones (R1 y R2) con 3 concentraciones disponibles para cada formulación (3 mg, 7 mg y 14 mg y 1,5 mg, 4 mg y 9 mg, respectivamente).1
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Los agonistas del receptor GLP-1 y GLP-1/polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) son una de las opciones de tratamiento de primera línea para adultos con DM2.2 Además de reducir la A1c, muchos de los agonistas del receptor GLP-1 y GLP-1/GIP inyectables tienen indicaciones adicionales, que incluyen la reducción del riesgo cardiovascular (semaglutide inyectable, dulaglutida y liraglutida), la obesidad (semaglutide inyectable, liraglutida y tirzepatida), la enfermedad renal crónica (ERC) (semaglutide inyectable), la apnea obstructiva del sueño (tirzepatida) y la esteatohepatitis metabólica disfuncional (semaglutide inyectable).3-9
En octubre de 2025, la FDA aprobó el semaglutide oral (formulación R1) para la reducción de eventos cardiovasculares mayores adversos (MACE) en pacientes adultos con DM2 con o sin enfermedad cardiovascular establecida, basándose en los resultados del ensayo Semaglutide Cardiovascular Outcomes (SOUL).10,11 Esta aprobación permite que el semaglutide oral sea una opción de tratamiento competitiva, especialmente en pacientes que no están dispuestos o son reacios a iniciar inyecciones.
Resumen del Ensayo
El ensayo SOUL fue un ensayo de superioridad, controlado con placebo, doble ciego y dirigido por eventos, realizado para evaluar la eficacia del semaglutide oral en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA), ERC o ambas.11 El resultado primario fue MACE (un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal) y los resultados secundarios fueron eventos renales graves (un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, muerte por causas relacionadas con los riñones, una reducción persistente en la eGFR desde el valor basal de >50% o una eGFR persistente de
El estudio se llevó a cabo de junio de 2019 a marzo de 2021. Adultos de 50 años o más con DM2, una A1c del 6,5% al 10% y al menos una de las siguientes condiciones: enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica sintomática o ERC (eGFR
Un total de 9650 participantes fueron asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento (4825 en cada grupo). La edad media de los participantes fue de 66,1 ± 7,6 años y el 28,9% eran mujeres. Además, el 70,7% tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular y el 42,4% tenía antecedentes de ERC. El seguimiento medio fue de 47,5 ± 10,9 meses y un total de 9495 participantes (98,4%) completaron el ensayo.
El resultado primario ocurrió en 579 participantes (3,1 eventos por 100 persona-años) en el grupo de semaglutide oral frente a 668 (3,7 eventos por 100 persona-años) en el grupo de placebo (intervalo de confianza (IC) del 95%, 0,77 a 0,96; p=0,006). La muerte por causas cardiovasculares (IC del 95%, 0,80 a 1,09) y el accidente cerebrovascular no fatal (IC del 95%, 0,70 a 1,11) no mostraron significación estadística; sin embargo, el infarto de miocardio no fatal ocurrió en el 4% del grupo de semaglutide oral frente al 5,3% en el placebo (IC del 95%, 0,61 a 0,89), lo que fue estadísticamente significativo. El primer resultado secundario en la jerarquía (eventos renales graves adversos) ocurrió en 403 participantes (2,1 eventos por 100 persona-años) en el grupo de semaglutide y en 435 participantes (2,3 eventos por 100 persona-años) en el grupo de placebo (IC del 95%, 0,80 a 1,05; p=0,19). Dado que el primer punto final secundario no fue estadísticamente significativo, no se probaron los resultados adicionales en la jerarquía para determinar su significación. No se identificaron nuevas preocupaciones de seguridad durante el ensayo.
Posición Terapéutica del GLP-1 Oral
Es bien sabido que la DM2 es un factor de riesgo independiente de la ECA y que el manejo de este factor de riesgo puede conducir a la prevención o ralentización de la ECA en esta población.2 Los agonistas actuales del receptor GLP-1 y GLP-1/GIP con eficacia tanto en la A1c como en la reducción del riesgo de ECA solo están disponibles en forma inyectable, lo que limita la población de pacientes que podría beneficiarse de esta opción terapéutica. Una opción oral para pacientes con DM2 con eficacia en la reducción del riesgo de ECA, independientemente de la ECA existente, es preferible para aquellos que tienen fobia a las agujas y puede aliviar las preocupaciones de los prescriptores sobre la administración de inyecciones, especialmente en pacientes con problemas de destreza u otras afecciones neurológicas que puedan limitar la movilidad.11 Además, los pacientes suelen preferir el tratamiento oral una vez al día frente a las inyecciones semanales, independientemente de la frecuencia de administración.12 Esto se destaca aún más por datos recientes que muestran que las tasas de interrupción del semaglutide oral son más bajas que las de los pacientes que toman semaglutide inyectable y las tasas de adherencia son más altas.13
Si bien el semaglutide oral ofrece una opción favorable para los pacientes que no toleran las inyecciones, no está exento de limitaciones. La más notable es que debe tomarse con no más de 4 onzas de agua, con el estómago vacío al menos 30 minutos antes de cualquier alimento o bebida y separado de otros medicamentos.1 Los pacientes que toman otros medicamentos con pautas similares tendrían dificultades para mantener este régimen (por ejemplo, medicamentos para la tiroides, bisfosfonatos y IBP) y necesitarían educación adicional para mantener la administración adecuada de cada medicamento.
Con la reciente actualización con respecto al semaglutide oral, puede haber un aumento en el número de pacientes que cambian de las formulaciones inyectables de GLP-1 y GLP-1/GIP. Las pautas actuales para los pacientes que han iniciado el tratamiento con semaglutide inyectable a una dosis de 0,5 mg pueden pasar a un tratamiento oral con la formulación R1 a 7 o 14 mg a partir de una semana después de su última dosis.1 Los GLP inyectables alternativos pueden pasar a semaglutide oral según las dosis comparativas obtenidas de comparaciones indirectas de estudios.14 Se necesitan más datos para determinar si la formulación R2 de semaglutide oral mostrará beneficios similares.
