Rimegepant, un antagonista del receptor CGRP, se distingue como el único en el mundo que utiliza una tecnología patentada de tableta de disolución oral y es el primer fármaco aprobado para el tratamiento y la prevención de las migrañas agudas. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó su comercialización, bajo el nombre de Nurtec® ODT, el 27 de febrero de 2020.
Hasta la fecha, las principales rutas sintéticas para obtener el principio activo remepiride se basan en dos métodos divulgados por el fabricante original, Bristol-Myers Squibb, utilizando como material de partida (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triisopropilsilil]oxi]-5H-cicloheptatrienopiridin-5-ona (compuesto 1).
La ruta 1 implica una reacción de seis pasos que incluye la reducción del grupo cetona con borohidruro de sodio, la cloración del grupo hidroxilo con trifenilfosfina y N-clorosuccinimida, la sustitución del átomo de cloro con azida de sodio, la desililación con fluoruro de tetrabutilamonio, el acoplamiento y la reducción del grupo azida con trimetilfosfina. La ruta 2, utilizando el compuesto 1 como punto de partida, sintetiza remepano en tres pasos: una reacción en un solo paso de tetraisopropoxititanio, alúmina y paladio sobre carbono para producir el intermedio clave 2a, la desprotección para producir el intermedio clave 2b y el acoplamiento.
La molécula de Remegapan, como se observa en su fórmula estructural, presenta tres centros quirales. La creación de una amina quiral en la posición 5 del cicloheptano representa un desafío significativo para la ampliación de la producción del principio activo. Las investigaciones futuras se centrarán en mejorar el proceso de síntesis de los intermedios clave 2a/2b.
La patente CN114957247A describe un método para preparar los intermedios clave 2a/2b, utilizando el compuesto 3a como material de partida, una reacción de apertura de anillo estereoselectiva con un reactivo de Lewis para formar el compuesto 3b, seguido de una reacción de Suzuki, protección de sililación, sustitución y desprotección, obteniendo el intermedio clave 2b con un rendimiento global aproximado del 54%.
La patente CN116768938A detalla un método para preparar el intermedio clave 2a, comenzando con el compuesto carbonílico (4a). Se prepara el intermedio 1 mediante reducción, protección TIPS y reacción con 2,3-difluorobromobenceno. Posteriormente, el intermedio 1 sufre una reacción de reducción-aminación asimétrica bajo la acción de un catalizador complejante FeⅡ/EDTA, seguida de amonólisis con amoníaco acuoso al 20% para obtener el intermedio clave 2a.
Otra publicación (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18) describe un método para preparar el intermedio clave 2b, utilizando el compuesto 2 como materia prima y obteniendo el intermedio clave 2b mediante catálisis AlⅢ/EDTA.
Las patentes CN116640811A/CN116083385A describen un método para preparar los intermedios clave 2a/2b, utilizando los compuestos 1/2 como material de partida, generando directamente los intermedios quirales clave 2a/2b mediante una reacción de transaminasa en un solo paso. Este proceso no solo tiene un paso sintético corto, sino que también mejora significativamente la selectividad quiral y el rendimiento de los intermedios clave 2a/2b, además de caracterizarse por condiciones de reacción suaves y operaciones de post-procesamiento seguras, cumpliendo con los requisitos de la producción industrial.
El compuesto de alcohol quiral 4b es un precursor de los intermedios de amina quiral clave 2a/2b. Actualmente, las rutas sintéticas disponibles se dividen en dos categorías: química y quimioenzimática.
En la literatura (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), la empresa que realizó el estudio original describió una ruta para sintetizar 4b mediante reducción asimétrica, utilizando dimetil 2,3-piridindicarboxilato (5a) como material de partida. Se obtuvo el intermedio 4a mediante ciclización de Dieckmann y descarboxilación, seguido de la síntesis del compuesto de alcohol quiral mediante reducción asimétrica utilizando un catalizador metálico Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ con una conversión del 100% y ee≥99.9%.
Inicialmente, la empresa de investigación mencionada en la patente CN102066358B indicó que el compuesto dicetona (4a) se redujo a 4b mediante un método enzimático, sin revelar detalles específicos de la reacción. Posteriormente, se informó en la literatura (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) que el compuesto dicetona se redujo a 4b bajo la catálisis de la reductasa de cetonas ES-KRED-119 con un rendimiento de reacción del 81% y un valor de ee del 99.2%.
La reductasa de cetonas ES-KRED-119 utilizada en el método enzimático anterior se adquirió de Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical modificó la enzima en la patente CN202410502187.9, logrando una concentración de sustrato de hasta 100 g/L.
La reducción asimétrica enzimática se adapta mejor a los requisitos industriales para la síntesis de compuestos de alcohol quiral (4b). Los estudios posteriores se han centrado en mejorar los catalizadores o en la selección y optimización de las reductasas de cetonas.
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