Una fusión de ACE2 y nanocuerpos permite la neutralización de pan-sarbecovirus. En relación con la membrana viral del coronavirus, una ilustración muestra dicha membrana decorada con estos elementos.
Un nuevo estudio publicado en la revista BIO Integration arroja luz sobre los mecanismos moleculares y celulares por los cuales un anticuerpo monoclonal agonista anti-TREM2 humano (hT2AB) podría mejorar la enfermedad de Alzheimer (EA). La EA, una enfermedad neurodegenerativa, es la principal causa de demencia en todo el mundo.
La investigación se centra en las microglías, células inmunitarias residentes en el sistema nervioso central (SNC), que desempeñan un papel crucial en la patología de la EA. Se ha observado que la acumulación de microglías alrededor de los depósitos de beta-amiloide (Aβ) es una característica distintiva de la enfermedad.
El receptor 2 expresado en células mieloides (TREM2) regula la función microglial, potenciando su respuesta al daño patológico de la EA, promoviendo la activación homeostática y modulando las vías protectoras. El hT2AB actúa como un ligando alternativo para TREM2 y ha demostrado potencial terapéutico en modelos de ratones con mutaciones en TREM2.
Este estudio combinó la secuenciación de ARN de células individuales (scRNA-seq) y la transcriptómica espacial para analizar la dinámica microglial en grupos tratados con hT2AB durante la progresión de la EA. Se identificaron subpoblaciones funcionales clave y biomarcadores centrales a través de análisis de pseudo-tiempo, análisis de comunicación celular y factores de transcripción (FT), con un enfoque en el proceso de diferenciación de las microglías hacia un fenotipo terapéutico.
Los análisis de scRNA-seq, transcriptómica espacial y deconvolución revelaron la complejidad de las microglías en la EA. El análisis pseudotemporal demostró las vías de diferenciación dinámica de las microglías durante la progresión de la enfermedad y después del tratamiento con hT2AB. Se identificaron siete subpoblaciones microgliales funcionalmente heterogéneas, destacando la subpoblación C2, que se expresó en mayor medida en el grupo tratado con hT2AB.
Las subpoblaciones relacionadas con Lineage1 (C7-C6-C4-C2-C1-C5) se alinearon con la transformación de las microglías hacia fenotipos protectores. El estudio también identificó biomarcadores centrales altamente expresados en la subpoblación C2, considerada un punto de inflexión clave en las dos trayectorias de diferenciación observadas. Además, el análisis de datos de transcriptómica espacial proporcionó evidencia directa de la distribución espacial de las subpoblaciones y vías clave.
Los resultados identificaron la subpoblación microglial C2 como el principal efector regulado por hT2AB en la patología de la EA. Se confirmó que hT2AB guía a las microglías hacia una diferenciación protectora, proporcionando evidencia a nivel celular del efecto terapéutico. Estos hallazgos profundizan la comprensión de la heterogeneidad de las microglías cerebrales en la EA y el mecanismo de acción de hT2AB, ofreciendo evidencia confiable para el desarrollo de nuevos biomarcadores y la optimización de terapias dirigidas a TREM2, con el potencial de mejorar los resultados clínicos en pacientes con EA.
Fuente:
Referencia del diario:
Sun, L., et. Al. (2026). Combined Analysis of Single Cell and Spatial Transcriptome Reveals Regulation of Anti-human TREM2 Agonist Monoclonal Antibody on the Functional Status of Microglia and Identification of Key Subsets and Biomarkers. BIO Integration. DOI: 10.1038/s43856-026-01432-w, https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/bioi-2025-0179.
Investigadores de la Universidad de Örebro han identificado marcadores sanguíneos que podrían indicar el riesgo de desarrollar colitis ulcerosa, una enfermedad inflamatoria intestinal crónica, incluso años antes de que aparezcan los primeros síntomas.
El estudio se basó en el análisis de muestras de sangre de grandes estudios de población para identificar un anticuerpo específico llamado anti-integrina αvβ6.
Los resultados revelaron que las personas que posteriormente fueron diagnosticadas con colitis ulcerosa presentaban con mayor frecuencia estos anticuerpos en su sangre mucho antes del desarrollo de la enfermedad, en algunos casos, varios años antes del diagnóstico.
Posibilidad de intervención temprana
Los investigadores creen que este descubrimiento ofrece una mejor comprensión de cómo puede desarrollarse la enfermedad en sus primeras etapas. A largo plazo, este conocimiento podría conducir a mejores métodos para identificar a las personas en riesgo y abrir la puerta a intervenciones más tempranas.
“La detección temprana podría permitir iniciar el tratamiento antes. Teóricamente, esto podría prevenir o al menos retrasar la aparición de los síntomas y el diagnóstico de la colitis ulcerosa. También podría reducir el riesgo de complicaciones a largo plazo. Por supuesto, es demasiado pronto para sacar conclusiones definitivas. Sin embargo, los hallazgos nos permiten desarrollar estas ideas más a fondo”,
Jonas Halfvarson, profesor de medicina, Universidad de Örebro
Los resultados se presentarán esta semana en el Congreso de ECCO (Organización Europea de Crohn y Colitis) en Estocolmo, un evento centrado en la investigación de enfermedades inflamatorias intestinales. El estudio fue realizado en colaboración con la Universidad de Örebro, la Universidad de Uppsala, la Universidad de Lund y la Universidad de Umeå, entre otras.
Premio al mejor estudio iniciado por investigadores
“ECCO es el congreso más grande en el campo de la EII o enfermedad inflamatoria intestinal, atrayendo a menudo a más de 8.000 asistentes. Presentar nuestros datos en este congreso ofrece grandes oportunidades para forjar nuevas colaboraciones y obtener información valiosa sobre nuestra investigación. Juntos, podemos cambiar y mejorar el futuro de nuestros pacientes con EII”, afirma Jonas Halfvarson.
En el programa del sábado, se otorgará el premio al mejor estudio iniciado por investigadores a Jonas Halfvarson y al equipo de investigación detrás de NORDTREAT: un ensayo controlado, abierto, multicéntrico y aleatorizado, basado en biomarcadores, que compara un enfoque de arriba hacia abajo con el manejo clínico en pacientes recién diagnosticados con EII.
Fuente:
Referencia del diario:
Pertsinidou, E., et al. (2026) Anticuerpos anti-integrina αvβ6 preclínicos en la colitis ulcerosa: validación del rendimiento predictivo, emergencia temprana en la vida y modificadores ambientales en múltiples cohortes basadas en la población, Journal of Crohn’s and Colitis. DOI:10.1093/ecco-jcc/jjaf231.032. https://academic.oup.com/ecco-jcc/article/20/Supplement_1/jjaf231.032/8432487
Entre las herramientas más prometedoras de la terapia contra el cáncer, las células inmunitarias modificadas genéticamente conocidas como células CAR-T (receptor de antígeno quimérico) ya han transformado el tratamiento de las leucemias. Sin embargo, a pesar de su potencial, las células CAR-T tienen limitaciones. Por un lado, hasta ahora han fracasado en gran medida contra los tumores sólidos, es decir, la mayoría de los tipos de cáncer. Por otro lado, pueden matar inadvertidamente células sanas junto con las cancerosas, o, por separado, provocar una reacción exagerada del sistema inmunitario, causando efectos secundarios graves e incluso mortales.
Para abordar estos desafíos, investigadores liderados por Melita Irving y Greta Maria Paola Giordano Attianese del Ludwig Lausanne, junto con sus colegas Leo Scheller y Bruno Correia de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), han diseñado una célula CAR-T que puede apagarse rápida y fácilmente, bajo demanda. Los investigadores publican en el último número de Nature Chemical Biology el diseño y la evaluación preclínica de estas nuevas células CAR-T, demostrando tanto su eficacia como su controlabilidad en modelos animales de cáncer.
«Nuestro trabajo introduce una forma sencilla y clínicamente realista de reducir reversiblemente la activación de las células CAR-T utilizando como control remoto un fármaco contra el cáncer, el venetoclax, que ya se utiliza en ensayos clínicos como terapia contra el cáncer», afirmó Irving. «El control remoto no desencadena la autodestrucción de las células CAR-T, como han abordado otros, sino que simplemente las induce a desconectarse y separarse de sus objetivos cancerosos. Esta capacidad podría ayudar a los clínicos a modular mejor la administración de la terapia CAR-T y, quizás, permitir su aplicación a más pacientes y tipos de cáncer.»
Las CAR clásicas presentan un receptor proteico que sobresale de la célula T modificada genéticamente, como una varita. Este extremo de la CAR, que detecta las células cancerosas, se deriva típicamente del fragmento de unión al antígeno de una molécula de anticuerpo, que puede diseñarse para captar prácticamente cualquier objetivo con una especificidad exquisita.
Cuando detecta su presa molecular, un antígeno canceroso, este receptor modificado genéticamente desencadena la transmisión de señales desde su extremo interno dentro de la célula para activar la maquinaria citotóxica de la célula T. Los componentes de señalización internos se unen a partir de la parte bioquímica activa, o «dominio», de una proteína llamada CD3-ζ, que es necesaria para activar la célula T al unirse al antígeno, y otra de una proteína «coestimuladora» (como CD28) que aumenta la función y la persistencia de las células T después de la activación.
Irving, Giordano Attianese y sus colegas desarrollaron previamente un método para controlar la actividad de las células CAR-T separando la cadena de señalización interna de la célula del receptor y utilizando venetoclax para unirlas y activar la célula CAR-T. En ese sistema, otro fármaco inducía la degradación del componente de señalización interno para desactivar la célula CAR-T.
Su nueva célula CAR-T controlada a distancia presenta una «CAR PPI con interruptor de apagado regulado por fármacos» (DROP-CAR) que coloca el interruptor en el exterior de la célula. El componente de señalización de la CAR dentro de la célula está unido a una tira de proteína en el exterior de la célula. Esa tira lleva en su extremo un dominio humano diseñado computacionalmente conocido como dmLD3 que se une a una proteína llamada BCL-2 con una afinidad muy alta. El anticuerpo sensor de cáncer de la CAR, por su parte, lleva en su extremo la parte de BCL-2 reconocida por dmLD3.
Mantenidas unidas por esta interacción espontánea proteína-proteína (de ahí el «PPI» en su nombre), la CAR permanece intacta y funcional hasta que el venetoclax interrumpe esa interacción. En ese momento, los dominios dmLD3 y BCL-2 se separan y la CAR se descompone, apagando las luces de la célula CAR-T. Cuando se retira el venetoclax, la CAR se vuelve a ensamblar y las células CAR-T vuelven a matar las células cancerosas.
«A diferencia de los diseños controlables de CAR anteriores, nuestro sistema utiliza solo componentes proteicos humanos y un fármaco aprobado clínicamente y no inmunosupresor para interrumpir directamente la unión de las células tumorales a las células CAR-T», dijo Giordano Attianese. «Debido a que el interruptor actúa a nivel de contacto célula-célula en lugar de dentro de la célula, por ejemplo, bloqueando la señalización, degradando los componentes de la CAR o induciendo la muerte celular, ofrece un perfil de seguridad mejorado y permite el control de las células CAR-T sin necesidad de sacrificarlas, preservándolas así para un tratamiento continuo.»
Esta capacidad de controlar la actividad de las células CAR-T también podría ayudar a mitigar un fenómeno conocido como «agotamiento» de las células T, que explica el fracaso de muchas inmunoterapias basadas en células T. Causado por la estimulación continua y no productiva de las células T en el microambiente inmunosupresor de los tumores, el agotamiento empuja a las células T a un estado funcionalmente lento en el que son incapaces de matar sus células objetivo. Estudios previos han demostrado que dar a las células CAR-T períodos de descanso entre brotes de ataque tumoral activo puede revertir las alteraciones genómicas que impulsan el agotamiento y aumentar su eficacia funcional. Las células DROP-CAR-T son muy adecuadas para esta estrategia.
Dado que el fármaco necesario para controlar las DROP-CAR ya está aprobado para la terapia contra el cáncer, Irving, Giordano Attianese y sus colegas sugieren que su sistema CAR-T está en una posición única para la evaluación clínica.
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La inflamación crónica es un factor que puede tanto promover como suprimir el cáncer, dependiendo del contexto. Elementos clave como NF-κB, IL-6, STAT3, TAMs, MDSCs y Tregs orquestan un microambiente tumoral permisivo. La inmunoterapia, en particular los inhibidores de puntos de control inmunitario, ha revolucionado el tratamiento, aunque las respuestas siguen siendo heterogéneas. Esta revisión examina los mecanismos del cáncer impulsado por la inflamación, los esfuerzos traslacionales dirigidos a las vías inflamatorias y las estrategias clínicas que integran la inmunoterapia con agentes y biomarcadores antiinflamatorios. Las tecnologías emergentes, como la inteligencia artificial, la modulación del microbioma, la ómica unicelular y la edición genética, prometen refinar la terapia de precisión y superar la resistencia.
Introducción
Desde la observación de Virchow en el siglo XIX, la inflamación ha sido validada como una característica distintiva del cáncer. Hasta el 20% de los cánceres están relacionados con infecciones crónicas, autoinmunidad o exposiciones ambientales. La inflamación impulsa todas las etapas de la tumorigénesis y modula la respuesta terapéutica. Esta revisión sintetiza los avances mecanicistas, traslacionales y clínicos en el eje cáncer-inflamación.
Conocimientos mecanicistas
Vías de señalización: NF-κB y STAT3 promueven la supervivencia, la angiogénesis y la inmunosupresión. COX-2/PGE2 impulsa la proliferación y el reclutamiento de MDSC.
Células inmunitarias: Los TAMs (polarizados hacia M2), MDSCs, Tregs y neutrófilos N2 suprimen la inmunidad antitumoral. Los análisis unicelulares revelan heterogeneidad y objetivos terapéuticos.
Vías adicionales: El inflamasoma NLRP3 y las modificaciones epigenéticas perpetúan los ciclos inflamatorios.
Ejemplos específicos del cáncer:
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CRC: La disbiosis, la activación de NF-κB/STAT3 y NLRP3 se correlacionan con un mal pronóstico.
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Cáncer de pulmón: El tabaco/la contaminación del aire desencadenan COX-2/PGE2 e IL-6/STAT3; las mutaciones KRAS amplifican la inmunosupresión.
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Cáncer de mama: La inflamación asociada a la obesidad impulsa la acumulación de MDSC/Treg; la PCR predice la respuesta neoadyuvante.
Inmunoterapia e inflamación
Inhibidores de puntos de control: Los anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4 producen tasas de respuesta del 20-40%; los niveles elevados de IL-6 predicen resistencia. La inhibición de LAG-3 (relatlimab) fue aprobada en 2024.
CAR-T: Efectivo en neoplasias hematológicas; los tumores sólidos están limitados por el TME. Las células CAR-T editadas con CRISPR muestran una mejor persistencia en el TME inflamatorio.
Vacunas y virus oncolíticos: Las vacunas de neoantígenos personalizados y el talimogene laherparepvec están bajo investigación; se está explorando la combinación con agentes antiinflamatorios.
TILs: Eficacia en melanoma; mejora con CRISPR en desarrollo.
Terapias emergentes: Los BiTEs y los ADC se dirigen a marcadores inflamatorios para una administración precisa.
Avances traslacionales
Reposicionamiento de fármacos: La aspirina reduce el riesgo de CRC/metástasis; los inhibidores de COX-2 en FAP; las estatinas están bajo investigación.
Dirigirse a las citocinas: Tocilizumab (anti-IL-6R), siltuximab (anti-IL-6) e infliximab (anti-TNF) en ensayos; los estudios de 2025 combinan el bloqueo de IL-6 con ICIs en el cáncer de páncreas.
Inhibición de NF-κB/STAT3: Bortezomib (inhibidor del proteasoma) suprime NF-κB; los nuevos inhibidores de STAT3 reducen los MDSC preclínicamente.
Modelos preclínicos: Ratones humanizados; multi-ómica; los estudios unicelulares de 2024 revelan nichos inflamatorios espaciales.
Nanomedicina: Nanopartículas lipídicas reprograman los TAMs al fenotipo M1 en modelos de cáncer de mama.
Estrategias clínicas y biomarcadores
Biomarcadores inflamatorios: La PCR, la IL-6, la NLR y el PIV (valor pan-inmune-inflamación) predicen el pronóstico y la respuesta a los ICIs.
Biomarcadores predictivos: PD-L1 IHC, TMB, MSI; firmas emergentes de ctDNA y microbioma.
Enfoques combinados: ICIs + aspirina, inhibidores de VEGF, quimioterapia o radiación; los ensayos de CRC de 2024 combinan ICIs con moduladores del microbioma.
Manejo de irAE: Corticosteroides, inhibidores de TNF; sCD25 predice el riesgo.
Medicina personalizada: Modelos multiómicos impulsados por IA para la estratificación de pacientes y el ajuste del tratamiento en tiempo real.
Perspectivas futuras
Microbioma: Bifidobacterium y Akkermansia se correlacionan con la respuesta a los ICIs; FMT y la edición basada en CRISPR están bajo investigación.
IA y aprendizaje automático: Predicción del pronóstico y la resistencia a CAR-T; el modelo de Stanford de 2024 integra datos de imagen y texto.
Edición genética: Edición CRISPR-Cas9 de genes de agotamiento en células CAR-T; edición de ARN para la modulación reversible.
Ómica unicelular y espacial: Identificación de grupos de MDSC y mecanismos de resistencia; integración con IA para el mapeo dinámico del TME.
Nanotecnología y biopsias líquidas: Monitoreo de la sonda nanoprobe del TME; firmas inflamatorias basadas en ctDNA para la predicción no invasiva de la respuesta.
Oportunidades emergentes: Cargas útiles antiinflamatorias administradas por ADC; terapia combinada racional dirigida a vías paralelas (NF-κB + STAT3); farmacogenómica germinal para el tratamiento antiinflamatorio personalizado.
Conclusiones
La inflamación crónica impulsa la tumorigénesis, la evasión inmunitaria y la resistencia a la terapia. La integración de estrategias dirigidas a la inflamación con inmunoterapia y enfoques guiados por biomarcadores ofrece un camino hacia la atención del cáncer personalizada. Los avances en la modulación del microbioma, la IA, la edición genética y las tecnologías unicelulares posicionan al campo para un progreso transformador.
El estudio fue publicado recientemente en la Journal of Exploratory Research in Pharmacology.
Fuente:
Referencia del diario:
Yang, W. (2025). Cancer and Inflammation: Immunologic Interplay, Translational Advances, and Clinical Strategies. Journal of Exploratory Research in Pharmacology. DOI: 10.14218/jerp.2025.00045. https://www.xiahepublishing.com/2572-5505/JERP-2025-00045
Un nuevo enfoque de refuerzo nasal podría ayudar a cerrar la brecha entre la inmunidad sistémica generada por las vacunas y la inmunidad mucosa que bloquea las infecciones, ofreciendo nuevas perspectivas para las estrategias de vacunación contra el COVID-19 de próxima generación.
Estudio: Intranasal booster drives class switching and homing of memory B cells for mucosal IgA response. Image Credit: Jo Panuwat D / Shutterstock
Las vacunas intramusculares actuales son excelentes para generar inmunidad basada en la sangre, pero a veces no logran prevenir la transmisión del SARS-CoV-2, una discrepancia atribuida a su incapacidad para inducir una respuesta en la mucosa de las vías respiratorias superiores. Sin embargo, el presente estudio evaluó las respuestas inmunitarias, y no los resultados clínicos de la transmisión.
En un estudio reciente publicado en la revista JCI Insight, los investigadores investigaron si los refuerzos intranasales (IN) podrían aumentar la eficacia de las vacunas COVID intramusculares previas (virus enteros inactivados) en una pequeña cohorte humana, con análisis de anticuerpos pareados en seis voluntarios, análisis de citocinas en ocho voluntarios y análisis detallados de anticuerpos monoclonales y multi-ómicas derivados en gran medida de un solo donante.
Los hallazgos del estudio demostraron que los refuerzos IN de dos dosis (vacuna Ad5-S-Omicron) «reprogramaron» la memoria inmunitaria existente de las inyecciones previas, desencadenando un «cambio de clase» especializado a anticuerpos Secretory IgA (sIgA).
Es alentador que estos nuevos anticuerpos nasales resultaron sustancialmente, en algunos casos cientos de veces más efectivos para neutralizar las variantes de Omicron que los anticuerpos sanguíneos estándar. Al identificar características moleculares consistentes con la migración mucosa en lugar de rastrear directamente la migración celular, este estudio proporciona información mecanicista preliminar relevante para las vacunas mucosas de próxima generación.
Brecha de inmunidad mucosa y biología de la IgA secretora
Desde el comienzo de la pandemia de COVID-19, uno de los principales objetivos de los primeros programas de vacunación ha sido reducir las enfermedades graves y la hospitalización, particularmente durante los períodos de tensión en la capacidad de atención médica. Las primeras vacunas contra el COVID-19 se administraron por inyección intramuscular (IM). Tenían como objetivo prevenir las hospitalizaciones al reducir el riesgo de enfermedades graves de las vías respiratorias inferiores, en lugar de dirigirse directamente al tejido pulmonar.
Estudios posteriores, sin embargo, encontraron que estas vacunas demostraron una protección mucosa más limitada en las cavidades nasal y faríngea, que son los principales puntos de entrada para el SARS-CoV-2. Esta «brecha de punto de entrada» ayudó a explicar por qué incluso las personas completamente vacunadas experimentan con frecuencia infecciones irruptivas.
Investigaciones recientes han identificado la IgA secretora (sIgA) como un posible avance en la protección de la nariz y la garganta contra el COVID-19. A diferencia de los anticuerpos de una sola unidad derivados de la sangre, la sIgA es una estructura dimérica (de dos partes) diseñada específicamente para sobrevivir y funcionar en las superficies mucosas, donde actúa como un «portero» molecular, atrapando y neutralizando los patógenos antes de que puedan adherirse a las células epiteliales.
Desafortunadamente, los mecanismos celulares humanos que reclutan anticuerpos anti-SARS-CoV-2 en la cavidad nasal aún no se comprenden completamente.
Diseño del estudio y perfilado inmunológico multi-ómico
El presente estudio tuvo como objetivo abordar esta laguna de conocimiento investigando si las vacunas de refuerzo nasales podrían aumentar la eficacia de las vacunas intramusculares en la protección de las personas contra futuras infecciones, y los mecanismos subyacentes al reclutamiento de sIgA en la cavidad nasal, al tiempo que se reconoce que los resultados de protección clínica no se midieron directamente.
La muestra del estudio comprendió múltiples subgrupos pequeños: seis participantes para análisis de potencia de anticuerpos pareados, ocho para perfilado de citocinas y descubrimiento intensivo de anticuerpos monoclonales en gran medida de un solo donante, lo que limita la generalizabilidad. Los participantes del estudio recibieron un refuerzo intranasal de dos dosis con la vacuna Ad5-S-Omicron, una plataforma basada en adenovirus que codifica la proteína Spike de la variante Omicron BA.1.
El estudio aprovechó metodologías «multi-ómicas» de última generación para monitorear las respuestas inmunitarias de los participantes. Estos incluyeron:
- Secuenciación de espectrometría de masas de inmunoglobulinas (MS Ig-seq), un enfoque basado en cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem que se utiliza para identificar proteínas de anticuerpos específicas en lavados nasales.
- La secuenciación del receptor de células B de una sola célula (scBCR-seq) es un método de alto rendimiento que permite la caracterización genética de las células B responsables de los anticuerpos identificados en MS Ig-seq.
- La secuenciación de ARN de células individuales (scRNA-seq), perfiles de expresión génica de alto rendimiento de células B en múltiples puntos temporales (día 10 y día 30) para observar cómo y cuándo migran a la cavidad nasal, inferido principalmente a partir de patrones de expresión del receptor en lugar del seguimiento directo in vivo.
- Utilizando ensayos de citocinas, el estudio midió las concentraciones de 15 proteínas de señalización en hisopos nasales para caracterizar el entorno químico que recluta células inmunitarias al revestimiento respiratorio.
Potencia mejorada de sIgA y reprogramación inmunitaria
Los hallazgos del estudio revelaron una disparidad significativa entre la inmunidad nasal y la inmunidad sanguínea. Se observó que la sIgA nasal purificada era significativamente (muchas veces) más potente que la IgG sérica que se encuentra en los mismos individuos.
Específicamente, la sIgA nasal fue 17 veces más potente contra el virus de tipo salvaje, 30 veces contra BA.1, 125 veces contra BA.5 y 813 veces contra la variante XBB.1.5.
El análisis de los datos multi-ómicos rastreó con éxito la «reprogramación» de los sistemas inmunitarios de los participantes. Los hallazgos clave incluyeron:
- Restimulación de la memoria: Se observó que el refuerzo intranasal no solo estimulaba la creación de nuevas células inmunitarias, sino que también restimulaba las células B de «memoria» creadas por las inyecciones originales para secretar anticuerpos.
- Cambio de clase de anticuerpos: Notablemente, estas células B restimuladas sufrieron una recombinación de cambio de clase (CSR), cambiando de la producción de IgG a IgA. La probabilidad de este cambio aumentó a aproximadamente el 70,8% en los análisis a nivel de clonotipo, en lugar de la estimación a nivel de cohorte, después del refuerzo nasal.
- Regulación al alza de genes: Después de la administración del refuerzo nasal, se encontró que los receptores de migración de células B, específicamente CCR10 (receptor de quimiocinas 10) y α4β1 (integrina alfa-4 beta-1), se regulaban significativamente al alza.
- Regulación al alza de citocinas: El estudio observó un aumento transitorio de citocinas como CCL27 y CCL28 (p
Implicaciones clínicas y consideraciones de durabilidad
El presente estudio proporciona evidencia humana preliminar, aunque a partir de análisis pequeños y en parte de un solo donante, de que una estrategia de «cebado-refuerzo», que aumenta una vacuna intramuscular previa con una plataforma basada en adenovirus administrada por vía nasal, permite una defensa multisistema desde el punto de entrada (protección mucosa basada en sIgA) hasta los pulmones (protección basada en IgG), pero la eficacia clínica y la durabilidad requieren confirmación en ensayos más amplios.
El estudio observó una disminución de los niveles de sIgA nasal con el tiempo (una reducción del 65% en 3 meses), lo que sugiere que los refuerzos mucosos regulares pueden ser necesarios para mantener la inmunidad. Sin embargo, las implicaciones para la protección en el mundo real siguen siendo inciertas.
Referencia del diario:
- Chen, S., et al. (2026). Intranasal booster drives class switching and homing of memory B cells for mucosal IgA response. JCI Insight, 11(3):e198045. DOI, 10.1172/jci.insight.198045, https://insight.jci.org/articles/view/198045
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Un estudio colaborativo publicado en Immunity, fruto del trabajo conjunto del Laboratorio Batista y el Laboratorio Liu del Ragon Institute, junto con el Laboratorio Schief del Scripps Research Institute, ha descubierto un mecanismo previamente desconocido que influye en la selección de las células inmunitarias durante una respuesta inmune.
Cuando el sistema inmunitario se encuentra con un patógeno o una vacuna, las células B que reconocen la amenaza se agrupan en estructuras denominadas centros germinales. Allí, experimentan rondas de mutación y selección que producen anticuerpos cada vez más eficaces, un proceso que los científicos han entendido tradicionalmente como puramente competitivo, donde las células B con mayor capacidad de unión prevalecen sobre las más débiles.
Los nuevos hallazgos revelan una capa adicional de control. Utilizando modelos de ratón, el equipo descubrió que las células B que se unían al objetivo con mayor fuerza en realidad pasaban menos tiempo en los centros germinales que las células con menor capacidad de unión. Y, si bien las células B de fuerza similar podían coexistir sin afectarse mutuamente, las células con mayor capacidad de unión suprimían activamente a las más débiles que se dirigían al mismo sitio.
«Cuando comenzamos a examinar esta respuesta, quedó claro que el efecto era altamente localizado, a nivel anatómico», explicó Yu Yan, PhD, investigador del Laboratorio Batista y primer autor del estudio. «Pudimos identificar células dentro y alrededor de los centros germinales que producían anticuerpos, creando un circuito de retroalimentación hiperlocal.»
La propia producción de los centros germinales actúa como un «freno» que limita la selección adicional contra ese objetivo particular y parece tener un propósito importante.
«La unión de los anticuerpos solo necesita ser lo suficientemente alta para la protección. Eventualmente, se obtienen rendimientos decrecientes», señaló Facundo Batista, PhD, investigador principal y coautor correspondiente. «Frenar el desarrollo adicional de los fijadores ya eficaces redirige los centros germinales hacia otros objetivos. Los propios anticuerpos impulsan así la diversidad de anticuerpos y una respuesta más amplia.»
Estos hallazgos ofrecen nuevas consideraciones para las estrategias de diseño de vacunas que buscan generar respuestas inmunitarias potentes y amplias.
Una parte poco estudiada de los anticuerpos, la bisagra inferior de la inmunoglobulina G (IgG), actúa como un centro de control estructural y funcional, según un estudio realizado por investigadores del Science Tokyo. La eliminación de un único aminoácido en esta región transforma un anticuerpo completo en una molécula estable de media IgG1 con una actividad inmunitaria alterada. Estos hallazgos ofrecen un modelo para diseñar terapias con anticuerpos de nueva generación con efectos inmunológicos personalizados para tratar enfermedades como el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
Los anticuerpos son proteínas con forma de Y que ayudan al sistema inmunitario a reconocer y eliminar amenazas externas, como bacterias y virus. La inmunoglobulina G (IgG) es el anticuerpo predominante en el torrente sanguíneo, representando aproximadamente el 75 por ciento de los anticuerpos circulantes. Su estructura se divide en dos unidades funcionales principales conectadas por una bisagra flexible que debe funcionar en conjunto de manera impecable.
Un estudio publicado en la Journal of Medicinal Chemistry el 29 de enero de 2026, revela que la eliminación de un único aminoácido en la bisagra inferior de un anticuerpo puede alterar drásticamente su ensamblaje y señalización inmunitaria. La investigación fue liderada por la profesora asociada Saeko Yanaka y la estudiante de posgrado Yuuki Koseki del Instituto de Ciencia de Tokio (Science Tokyo), Japón, en colaboración con investigadores de la Universidad de Kyushu, Japón, la Universidad de Nagoya, Japón y los Institutos Nacionales de Ciencias Naturales, Japón.
Para profundizar en nuestra comprensión del papel de la región de la bisagra en la configuración de la arquitectura y función de la IgG1, eliminamos sistemáticamente residuos en la región de la bisagra inferior. Nuestro estudio demuestra que una única deleción, una mutación en la región de la bisagra de la IgG1, puede producir moléculas de media IgG1.
Saeko Yanaka, Profesora Asociada, Instituto de Ciencia de Tokio
Un anticuerpo IgG tiene tres componentes estructurales principales. Dos brazos coincidentes, conocidos como regiones Fab, se unen a antígenos específicos, mientras que una región Fc similar a un tallo los conecta y transmite señales al sistema inmunitario.
Conectando los brazos Fab al tallo Fc se encuentra un segmento corto llamado bisagra. Aunque pequeña, la bisagra juega un papel fundamental al permitir que las diferentes partes del anticuerpo se muevan juntas. Proporciona la flexibilidad justa para que los brazos del anticuerpo se adapten, permitiendo una captura eficiente del objetivo al tiempo que mantiene la señalización inmunitaria.
La bisagra de la IgG tiene un diseño «en mosaico», con un núcleo central rígido que mantiene unidas las dos cadenas pesadas a través de enlaces disulfuro, rodeado por segmentos superior e inferior de la bisagra más flexibles.
Estudios previos se han centrado principalmente en cómo los cambios en la bisagra superior y el núcleo central afectan la función de los anticuerpos, pasando por alto la bisagra inferior. Para investigar el efecto de las mutaciones en la bisagra inferior, el equipo realizó sustituciones sistemáticas de aminoácidos en la región de la bisagra del trastuzumab, un anticuerpo humanizado IgG1 bien conocido utilizado para atacar la proteína HER2 en la terapia contra el cáncer. Al eliminar un único residuo de prolina (Pro230), observaron la formación de una especie de anticuerpo de media talla, de 75 kDa, conocida como media IgG1. En esta configuración, el patrón de enlace disulfuro se interrumpió y las dos cadenas pesadas ya no estaban unidas de forma estable.
Los estudios de imagen revelaron que la orientación relativa de las regiones Fab y Fc había cambiado. En un anticuerpo IgG normal, la región Fc está dispuesta de manera que permite que sus dos mitades se emparejen e interactúen con los receptores inmunitarios. En el anticuerpo de media talla, esta superficie de emparejamiento se rotó hacia adentro, hacia la región Fab. Esta disposición inusual probablemente provoque interferencias físicas de los brazos Fab, impidiendo que la región Fc forme su dímero normal.
A pesar de esta interrupción, el anticuerpo de media talla no estaba completamente inactivo. Retuvo la capacidad de unirse al receptor inmunitario de alta afinidad FcγRI a través de una única interfaz. Debido a que FcγRI puede interactuar con los anticuerpos con alta afinidad, incluso una molécula de media IgG podría desencadenar la señalización inmunitaria, aunque con menos eficiencia que un anticuerpo de tamaño completo.
En conjunto, estos hallazgos demuestran que la bisagra inferior juega un papel decisivo en el mantenimiento de la forma, la estabilidad y la función de los anticuerpos, lo que llevó a los investigadores a describirla como un «centro de control estructural y funcional» en la IgG1 con el potencial de diseñar anticuerpos terapéuticos con efectos inmunológicos personalizados.
«Estos conocimientos redefinen el papel de la región de la bisagra y proporcionan un modelo para diseñar variantes de anticuerpos con perfiles de efector adaptados para enfermedades autoinmunes, cáncer y más allá», afirma Yanaka.
Fuente:
Referencia del diario:
Koseki, Y., et al. (2026). Key Role of Pro230 in the Hinge Region on the Architecture and Function of IgG1. Journal of Medicinal Chemistry. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02419. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c02419
Un equipo multidisciplinario de investigación ha descubierto un mecanismo clave que permite a la bacteria humana Mycoplasma pneumoniae –responsable de la neumonía atípica y otras infecciones respiratorias– obtener colesterol y otros lípidos esenciales directamente del cuerpo humano. El hallazgo, publicado en Nature Communications, fue liderado por la Dra. Noemí Rotllan, del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y el Centro de Investigación Biomédica en Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM); la Dra. Marina Marcos, de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB); y el Dr. David Vizarraga, del Instituto de Biología Molecular de Barcelona del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IBMB-CSIC) y el Centro de Regulación Genómica (CRG). La coordinación general estuvo a cargo del Dr. Joan Carles Escolà-Gil, de IR Sant Pau y CIBERDEM; el Dr. Jaume Piñol, de la UAB; y el Dr. Ignacio Fita, del IBMB-CSIC.
La Dra. Joan Carles Escolà-Gil explica que «la bacteria utiliza la proteína P116 como una herramienta muy eficaz para capturar colesterol y otros lípidos esenciales del huésped, un mecanismo que le permite sobrevivir y colonizar tejidos más allá del pulmón». Añade que «comprender este proceso abre nuevas vías para bloquear su crecimiento y explorar aplicaciones biotecnológicas basadas en su afinidad por los tejidos ricos en lípidos».
Este descubrimiento es especialmente relevante porque, aunque Mycoplasma pneumoniae se conoce principalmente como una bacteria respiratoria, varios estudios –incluido este– demuestran que puede llegar a otros tejidos del cuerpo, especialmente aquellos con un entorno rico en lípidos. Comprender cómo logra esta colonización extrarespiratoria ayuda a explicar las manifestaciones clínicas fuera del pulmón y proporciona pistas sobre su posible contribución a los procesos inflamatorios sistémicos.
P116, un sistema bacteriano para la captación de colesterol
A diferencia de otras bacterias, Mycoplasma pneumoniae no puede sintetizar muchos lípidos esenciales para la integridad de su membrana, incluido el colesterol, y por lo tanto depende totalmente del huésped para sobrevivir. En este contexto, el nuevo estudio demuestra que la proteína P116 actúa como un sistema de captación de lípidos altamente eficiente, capaz de extraer colesterol y otras especies lipídicas tanto de las lipoproteínas humanas –incluyendo LDL y HDL– como de diferentes tipos de células.
Los experimentos realizados por el equipo muestran que P116 incorpora rápidamente colesterol de LDL y HDL, pero también puede capturar fosfatidilcolinas, esfingomielinas y triacilglicéridos. Esta capacidad de reconocer y absorber múltiples tipos de lípidos convierte a P116 en un mecanismo esencial para la supervivencia del microorganismo. Al suministrar a su membrana componentes obtenidos directamente del huésped, Mycoplasma pneumoniae puede adaptarse a diferentes entornos del cuerpo y colonizar tejidos con un alto contenido lipídico más allá del sistema respiratorio.
La Dra. Noemí Rotllan destaca la importancia biológica de este hallazgo: «P116 actúa como una puerta de entrada de lípidos para la bacteria, un sistema extraordinariamente versátil que le permite incorporar colesterol, fosfolípidos y esfingolípidos del huésped». Añade que «esta amplia capacidad de captación de lípidos explica en gran medida por qué Mycoplasma pneumoniae puede sobrevivir en entornos tan diversos y localizarse en tejidos donde otras bacterias no podrían prosperar».
Un anticuerpo que ralentiza el crecimiento y la adhesión
El estudio también revela que un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al dominio C-terminal de P116 bloquea notablemente la captación de colesterol por la bacteria, un proceso esencial para su supervivencia. Al impedir que P116 funcione como un sistema de entrada de lípidos, el anticuerpo reduce significativamente el crecimiento de Mycoplasma pneumoniae en cultivos celulares y limita su capacidad para adherirse a lesiones ateroscleróticas humanas en muestras ex vivo. Esta doble acción –ralentizar la proliferación bacteriana y prevenir su presencia en áreas vulnerables del sistema cardiovascular– representa un avance importante en la comprensión del papel patógeno y extrarespiratorio de este microorganismo.
La Dra. Marina Marcos, investigadora de la UAB, señala que prevenir esta adhesión es particularmente relevante porque la presencia de Mycoplasma pneumoniae en placas vulnerables podría promover la inflamación local y comprometer la estabilidad de la lesión. Las placas inestables son más propensas a la ruptura, un proceso que puede desencadenar eventos cardiovasculares graves.
El Dr. Joan Carles Escolà-Gil subraya su potencial: «El anticuerpo se dirige al punto clave de la bacteria, que es su capacidad para capturar colesterol. Al bloquear P116, ralentizamos su crecimiento y evitamos que se adhiera a las lesiones ateroscleróticas». Añade que «esto es relevante porque la presencia de Mycoplasma pneumoniae en placas vulnerables podría contribuir a la inflamación y comprometer su estabilidad. Prevenir esta adhesión ofrece una oportunidad para proteger aún más los tejidos afectados por la aterosclerosis».
Una herramienta biotecnológica para dirigir terapias
Los investigadores también han utilizado una forma modificada e inofensiva de la bacteria, diseñada para servir como una herramienta biotecnológica para estudiar cómo se distribuye dentro del cuerpo. Esta versión del microorganismo conserva su capacidad natural para localizarse en tejidos ricos en lípidos, pero ha sido adaptada para que no cause enfermedad. En experimentos con ratones hipercolesterolémicos, la bacteria modificada se acumula selectivamente en el hígado y en las placas ateroscleróticas, lo que la convierte en un vehículo potencial para administrar moléculas terapéuticas o agentes de diagnóstico precisamente a los tejidos donde más se necesitan.
Esta capacidad de focalización específica abre una vía prometedora en un área emergente de la biotecnología: el uso de microorganismos vivos modificados como sistemas para la administración dirigida de moléculas terapéuticas. En el caso de Mycoplasma pneumoniae, su metabolismo minimalista y su dependencia de los lípidos del huésped lo convierten en una plataforma particularmente atractiva y manipulable.
La Dra. Noemí Rotllan lo resume de la siguiente manera: «La versión modificada de Mycoplasma pneumoniae muestra un tropismo natural hacia el hígado y las lesiones ateroscleróticas, lo que la convierte en una plataforma biotecnológica prometedora para el estudio y el tratamiento de enfermedades metabólicas y cardiovasculares». Añade que «aprovechar la biología de este microorganismo de forma controlada nos permite concebir estrategias terapéuticas dirigidas que son más precisas y potencialmente más eficaces para actuar sobre los tejidos afectados por la aterosclerosis o la enfermedad del hígado graso».
Un avance conceptual y una colaboración científica de alto nivel
Más allá de su relevancia biomédica, el estudio proporciona un avance conceptual en la comprensión de Mycoplasma pneumoniae, un patógeno con uno de los genomas bacterianos más pequeños conocidos, que depende en gran medida del huésped para obtener lípidos esenciales. Identificar P116 como un mecanismo fundamental de captación de lípidos abre nuevas vías para el desarrollo de terapias antimicrobianas y vacunas.
También participaron en la investigación científicos del Centro de Microscopía Electrónica Conjunta del Sincrotrón ALBA, la Clínica Universidad de Navarra y el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA). Contribuyeron a la caracterización estructural de P116, al análisis de su interacción con anticuerpos y a estudios de imagen y biodistribución en modelos animales.
El trabajo fortalece una colaboración científica multidisciplinaria entre centros líderes en biología estructural, microbiología, cardiometabolismo e imagen biomédica. Coloca esta línea de investigación a la vanguardia del diseño de nuevas herramientas biotecnológicas basadas en microorganismos modificados para estudiar e intervenir en enfermedades metabólicas y cardiovasculares.
Fuente: Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) Referencia del artículo: Vizarraga, D., et al. (2025). Sources of essential lipids for Mycoplasma pneumoniae via P116 to target liver and atherosclerotic lesions. Nature Communications. doi: 10.1038/s41467-025-66129-5. https://www.nature.com/articles/s41467-025-66129-5
Las células B, componentes clave del sistema inmunitario, producen anticuerpos para combatir bacterias, virus y otras sustancias extrañas. Un nuevo estudio preclínico realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine revela que, durante su preparación para esta defensa, las células B revierten temporalmente a un estado más flexible, similar al de las células madre, dentro de los ganglios linfáticos. Estos hallazgos podrían ayudar a comprender por qué muchos linfomas se desarrollan a partir de células B maduras, en lugar de células madre como ocurre con otros tipos de cáncer, y podrían guiar el desarrollo de tratamientos más eficaces.
El estudio, publicado el 29 de diciembre en Nature Cell Biology, revela una paradoja: a medida que las células B maduras se preparan para producir anticuerpos, un proceso altamente especializado, adquieren temporalmente plasticidad, una característica normalmente reservada para las células madre no especializadas. Esto lo logran borrando parcialmente sus características de célula B y activando programas similares a los de las células madre, que normalmente están silenciados en las células maduras y diferenciadas. Estos son cambios epigenéticos, lo que significa que el empaquetamiento del ADN se ajusta para regular la actividad génica sin alterar la información genética en sí. De este modo, las células pueden activar o desactivar estos cambios según sea necesario.
«Los linfomas están impulsados principalmente por mutaciones genéticas, pero nuestro estudio sugiere que algunas de estas mutaciones pueden aprovechar esta plasticidad epigenética para promover el crecimiento y la adaptación del tumor», afirmó la Dra. Effie Apostolou, profesora asociada de biología molecular en medicina y miembro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center en Weill Cornell Medicine.
La Dra. Laurianne Scourzic, ex instructora de biología molecular en medicina, también codirigió el trabajo en colaboración con el Dr. Ari Melnick, profesor adjunto de medicina en Weill Cornell Medicine y director del Josep Carreras Leukaemia Research Institute en Barcelona.
Una fuente de juventud para las células B
Después de que las células B se encuentran con un antígeno, se forma un entorno especial llamado centro germinal a su alrededor en los ganglios linfáticos. En este centro, las células B alternan entre dos zonas: en una, llamada zona oscura, las células B se dividen y mutan rápidamente para producir una variedad aleatoria de anticuerpos; luego, se desplazan a la otra zona, llamada zona clara, donde dejan de dividirse y compiten por la selección de las células T colaboradoras para formar células secretoras de anticuerpos o células B de memoria, que ayudan al cuerpo a recordar el antígeno con el que se encontró. Si las células B no son seleccionadas para ninguna de estas opciones, sufren apoptosis (muerte programada) o una pequeña fracción regresa para nuevas rondas de proliferación, mutación y selección.
Estos cambios rápidos y multidireccionales son inusuales en las células maduras normales y llevaron al equipo de la Dra. Apostolou a plantear la hipótesis de que las células B podrían estar revirtiendo a un estado similar al de las células madre durante este proceso.
Sabemos que estas células B son maduras y están completamente diferenciadas, pero presentan características que recuerdan a las células madre. Esto va en contra del dogma central de que las células pierden su plasticidad y su capacidad de ser células madre a medida que se desarrollan.
Dra. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine
El equipo empleó métodos funcionales rigurosos para probar la plasticidad de estas células y descubrió que, efectivamente, las células B del centro germinal tienen una capacidad mucho mayor de reprogramarse a un estado similar al de las células madre en comparación con otras células B maduras. Una investigación más profunda reveló que solo un pequeño subconjunto de las células B del centro germinal, las que reciben ayuda de las células T, adquieren esta plasticidad, lo que demuestra que este proceso está estrictamente regulado. De hecho, utilizando diversos medios para modular la comunicación entre las células B y las células T, el equipo pudo mejorar o reducir la plasticidad de las células B.
Utilizando técnicas de célula única, la Dra. Scourzic descubrió que las células B que interactuaban con las células T colaboradoras mostraban una expresión reducida de genes específicos de las células B, debilitando su identidad de célula B, al tiempo que reactivaban programas y elementos reguladores similares a los de las células madre y progenitoras, que normalmente están reprimidos durante el desarrollo. En otro experimento, los investigadores eliminaron una proteína llamada histona H1, que se muta con frecuencia en pacientes con linfoma y que normalmente mantiene la cromatina fuertemente empaquetada dentro de las células B. Observaron una «apertura» de la cromatina y un aumento de la plasticidad de todas las células B del centro germinal, independientemente de su interacción con las células T colaboradoras. «Este resultado demuestra que puede haber múltiples vías hacia esta plasticidad», dijo la Dra. Scourzic.
El equipo examinó entonces las asociaciones con pacientes con linfoma. «Todas las firmas que identificamos para este estado altamente plástico parecen estar aún más reguladas al alza en muchos pacientes con linfoma, y se correlacionan con peores pronósticos», dijo la Dra. Apostolou. «Creemos que la plasticidad normal y estrictamente regulada durante la respuesta inmunitaria puede ser secuestrada por mutaciones específicas para promover la linfomogénesis o mejorar la adaptación». Las mutaciones en la histona H1 son un ejemplo de ello.
El trabajo actual destaca moléculas y vías prometedoras y susceptibles de ser dirigidas que están involucradas en la plasticidad de las células B. En última instancia, identificar los mecanismos involucrados en la plasticidad de las células B del centro germinal y sus vínculos funcionales con las mutaciones del linfoma podría ayudar a los investigadores a encontrar biomarcadores que indiquen qué pacientes responderán mejor a las terapias.
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