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Un nuevo enfoque de refuerzo nasal podría ayudar a cerrar la brecha entre la inmunidad sistémica generada por las vacunas y la inmunidad mucosa que bloquea las infecciones, ofreciendo nuevas perspectivas para las estrategias de vacunación contra el COVID-19 de próxima generación.

 Estudio: Intranasal booster drives class switching and homing of memory B cells for mucosal IgA response. Image Credit: Jo Panuwat D / Shutterstock

Las vacunas intramusculares actuales son excelentes para generar inmunidad basada en la sangre, pero a veces no logran prevenir la transmisión del SARS-CoV-2, una discrepancia atribuida a su incapacidad para inducir una respuesta en la mucosa de las vías respiratorias superiores. Sin embargo, el presente estudio evaluó las respuestas inmunitarias, y no los resultados clínicos de la transmisión.

En un estudio reciente publicado en la revista JCI Insight, los investigadores investigaron si los refuerzos intranasales (IN) podrían aumentar la eficacia de las vacunas COVID intramusculares previas (virus enteros inactivados) en una pequeña cohorte humana, con análisis de anticuerpos pareados en seis voluntarios, análisis de citocinas en ocho voluntarios y análisis detallados de anticuerpos monoclonales y multi-ómicas derivados en gran medida de un solo donante.

Los hallazgos del estudio demostraron que los refuerzos IN de dos dosis (vacuna Ad5-S-Omicron) «reprogramaron» la memoria inmunitaria existente de las inyecciones previas, desencadenando un «cambio de clase» especializado a anticuerpos Secretory IgA (sIgA).

Es alentador que estos nuevos anticuerpos nasales resultaron sustancialmente, en algunos casos cientos de veces más efectivos para neutralizar las variantes de Omicron que los anticuerpos sanguíneos estándar. Al identificar características moleculares consistentes con la migración mucosa en lugar de rastrear directamente la migración celular, este estudio proporciona información mecanicista preliminar relevante para las vacunas mucosas de próxima generación.

Brecha de inmunidad mucosa y biología de la IgA secretora

Desde el comienzo de la pandemia de COVID-19, uno de los principales objetivos de los primeros programas de vacunación ha sido reducir las enfermedades graves y la hospitalización, particularmente durante los períodos de tensión en la capacidad de atención médica. Las primeras vacunas contra el COVID-19 se administraron por inyección intramuscular (IM). Tenían como objetivo prevenir las hospitalizaciones al reducir el riesgo de enfermedades graves de las vías respiratorias inferiores, en lugar de dirigirse directamente al tejido pulmonar.

Estudios posteriores, sin embargo, encontraron que estas vacunas demostraron una protección mucosa más limitada en las cavidades nasal y faríngea, que son los principales puntos de entrada para el SARS-CoV-2. Esta «brecha de punto de entrada» ayudó a explicar por qué incluso las personas completamente vacunadas experimentan con frecuencia infecciones irruptivas.

Investigaciones recientes han identificado la IgA secretora (sIgA) como un posible avance en la protección de la nariz y la garganta contra el COVID-19. A diferencia de los anticuerpos de una sola unidad derivados de la sangre, la sIgA es una estructura dimérica (de dos partes) diseñada específicamente para sobrevivir y funcionar en las superficies mucosas, donde actúa como un «portero» molecular, atrapando y neutralizando los patógenos antes de que puedan adherirse a las células epiteliales.

Desafortunadamente, los mecanismos celulares humanos que reclutan anticuerpos anti-SARS-CoV-2 en la cavidad nasal aún no se comprenden completamente.

Diseño del estudio y perfilado inmunológico multi-ómico

El presente estudio tuvo como objetivo abordar esta laguna de conocimiento investigando si las vacunas de refuerzo nasales podrían aumentar la eficacia de las vacunas intramusculares en la protección de las personas contra futuras infecciones, y los mecanismos subyacentes al reclutamiento de sIgA en la cavidad nasal, al tiempo que se reconoce que los resultados de protección clínica no se midieron directamente.

La muestra del estudio comprendió múltiples subgrupos pequeños: seis participantes para análisis de potencia de anticuerpos pareados, ocho para perfilado de citocinas y descubrimiento intensivo de anticuerpos monoclonales en gran medida de un solo donante, lo que limita la generalizabilidad. Los participantes del estudio recibieron un refuerzo intranasal de dos dosis con la vacuna Ad5-S-Omicron, una plataforma basada en adenovirus que codifica la proteína Spike de la variante Omicron BA.1.

El estudio aprovechó metodologías «multi-ómicas» de última generación para monitorear las respuestas inmunitarias de los participantes. Estos incluyeron:

• Secuenciación de espectrometría de masas de inmunoglobulinas (MS Ig-seq), un enfoque basado en cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem que se utiliza para identificar proteínas de anticuerpos específicas en lavados nasales.
• La secuenciación del receptor de células B de una sola célula (scBCR-seq) es un método de alto rendimiento que permite la caracterización genética de las células B responsables de los anticuerpos identificados en MS Ig-seq.
• La secuenciación de ARN de células individuales (scRNA-seq), perfiles de expresión génica de alto rendimiento de células B en múltiples puntos temporales (día 10 y día 30) para observar cómo y cuándo migran a la cavidad nasal, inferido principalmente a partir de patrones de expresión del receptor en lugar del seguimiento directo in vivo.
• Utilizando ensayos de citocinas, el estudio midió las concentraciones de 15 proteínas de señalización en hisopos nasales para caracterizar el entorno químico que recluta células inmunitarias al revestimiento respiratorio.

Potencia mejorada de sIgA y reprogramación inmunitaria

Los hallazgos del estudio revelaron una disparidad significativa entre la inmunidad nasal y la inmunidad sanguínea. Se observó que la sIgA nasal purificada era significativamente (muchas veces) más potente que la IgG sérica que se encuentra en los mismos individuos.

Específicamente, la sIgA nasal fue 17 veces más potente contra el virus de tipo salvaje, 30 veces contra BA.1, 125 veces contra BA.5 y 813 veces contra la variante XBB.1.5.

El análisis de los datos multi-ómicos rastreó con éxito la «reprogramación» de los sistemas inmunitarios de los participantes. Los hallazgos clave incluyeron:

• Restimulación de la memoria: Se observó que el refuerzo intranasal no solo estimulaba la creación de nuevas células inmunitarias, sino que también restimulaba las células B de «memoria» creadas por las inyecciones originales para secretar anticuerpos.
• Cambio de clase de anticuerpos: Notablemente, estas células B restimuladas sufrieron una recombinación de cambio de clase (CSR), cambiando de la producción de IgG a IgA. La probabilidad de este cambio aumentó a aproximadamente el 70,8% en los análisis a nivel de clonotipo, en lugar de la estimación a nivel de cohorte, después del refuerzo nasal.
• Regulación al alza de genes: Después de la administración del refuerzo nasal, se encontró que los receptores de migración de células B, específicamente CCR10 (receptor de quimiocinas 10) y α4β1 (integrina alfa-4 beta-1), se regulaban significativamente al alza.
• Regulación al alza de citocinas: El estudio observó un aumento transitorio de citocinas como CCL27 y CCL28 (p

Implicaciones clínicas y consideraciones de durabilidad

El presente estudio proporciona evidencia humana preliminar, aunque a partir de análisis pequeños y en parte de un solo donante, de que una estrategia de «cebado-refuerzo», que aumenta una vacuna intramuscular previa con una plataforma basada en adenovirus administrada por vía nasal, permite una defensa multisistema desde el punto de entrada (protección mucosa basada en sIgA) hasta los pulmones (protección basada en IgG), pero la eficacia clínica y la durabilidad requieren confirmación en ensayos más amplios.

El estudio observó una disminución de los niveles de sIgA nasal con el tiempo (una reducción del 65% en 3 meses), lo que sugiere que los refuerzos mucosos regulares pueden ser necesarios para mantener la inmunidad. Sin embargo, las implicaciones para la protección en el mundo real siguen siendo inciertas.