assay

Un importante estudio multicohorte ha revelado que varios metabolitos relacionados con la microbiota intestinal en la sangre están vinculados a la posterior aparición de enfermedad coronaria, lo que apunta a nuevos biomarcadores y posibles objetivos terapéuticos, aunque se subraya que la evidencia es observacional.

Estudio: Circulating gut microbial metabolites and risk of coronary heart disease: A prospective multi-stage metabolomics study. Crédito de la imagen: Explode / Shutterstock

En un estudio reciente publicado en la revista PLOS Medicine, investigadores identificaron metabolitos microbianos intestinales asociados con la aparición de enfermedad coronaria (CHD).

La CHD es la principal causa de mortalidad en todo el mundo y en los Estados Unidos. La investigación sobre la microbiota intestinal ha proporcionado información crucial sobre la etiología y la prevención de la CHD, con importantes implicaciones para el desarrollo terapéutico. La microbiota intestinal genera numerosos metabolitos, muchos de los cuales no son producidos por los humanos. Estos metabolitos microbianos entran en la circulación y ejercen efectos sistémicos sobre la salud y la enfermedad del huésped.

La mayor parte de la evidencia que vincula los metabolitos microbianos con enfermedades cardiovasculares (CVD) o CHD proviene de cohortes clínicas o estudios transversales, que son susceptibles a la confusión y la causalidad inversa. Además, la mayoría de los estudios han evaluado solo un número limitado de metabolitos microbianos. Por lo tanto, son necesarias investigaciones prospectivas exhaustivas con una validación rigurosa en diversas poblaciones.

Diseño y métodos del estudio multicohorte

En este estudio, los investigadores evaluaron los metabolitos microbianos intestinales asociados con la aparición de CHD en poblaciones asiáticas, negras y blancas. Se realizó un estudio metabolómico por etapas en cinco cohortes prospectivas: el Southern Community Cohort Study (SCCS), el Shanghai Women’s Health Study (SWHS), el Shanghai Men’s Health Study (SMHS), el Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) y el Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC).

Los participantes fueron incluidos si no tenían antecedentes de CHD, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal en etapa terminal o cáncer al inicio del estudio, tenían muestras de plasma disponibles y no habían usado antibióticos o experimentado síntomas de resfriado o gripe en la semana anterior a la toma de muestras. Se identificaron y emparejaron pares de casos y controles, seleccionando 150 pares de cada sexo y raza para el descubrimiento.

Se realizó un perfilado metabolómico no dirigido para el descubrimiento en SCCS, SMHS y SWHS. Los metabolitos se identificaron utilizando bibliotecas de referencia y se vincularon al origen microbiano intestinal mediante el mapeo de bases de datos y las asociaciones con el uso de antibióticos. La validación in silico se realizó en MESA y ARIC.

Para la validación dirigida, un ensayo cuantitativo midió metabolitos seleccionados. Los modelos de regresión logística condicional estimaron las razones de probabilidad para la aparición de CHD. El modelo 1 ajustó por la edad, mientras que el modelo 2 ajustó además por factores socioeconómicos y de estilo de vida, incluido el índice de masa corporal (BMI).

Metabolitos microbianos clave asociados con la CHD

La edad media de los 896 casos y controles de CHD fue de 57 años. Los casos tenían un nivel socioeconómico más bajo, menor actividad física, un BMI más alto y una mayor prevalencia de factores de riesgo metabólicos que los controles.

Cuarenta y ocho de los 226 metabolitos se asociaron significativamente con la CHD en el modelo 1, con 43 que siguieron siendo significativos en el modelo 2. Los análisis de subgrupos identificaron asociaciones adicionales, lo que resultó en 73 metabolitos significativos en total.

Estos metabolitos abarcaron vías que involucran aminoácidos, carbohidratos, nucleótidos, xenobióticos, metabolismo energético, lípidos y vitaminas. De los 61 metabolitos disponibles para la validación in silico, 24 se confirmaron con efectos direccionales consistentes.

El ensayo dirigido cuantificó metabolitos clave, incluidos el 3-hidroxibutirato, la taurina, la trans-4-hidroxiprolina, el 4-hidroxifenilpiruvato, el 4-hidroxifenilacetato, el 1-metil-4-imidazolacetato, el imidazol propionato y el 3-hidroxi-2-etilpropionato.

En la etapa de validación, nueve metabolitos se asociaron significativamente con la CHD en modelos totalmente ajustados. Estos incluyeron el imidazol propionato, el 3-hidroxi-2-etilpropionato, el 4-hidroxifenilacetato, la trans-4-hidroxiprolina, el 3-hidroxibutirato, el óxido de trimetilamina, la fenilacetil-L-glutamina, el ácido 4-hidroxihípúrico y el indolpropionato.

Algunas asociaciones variaron entre los subgrupos, con efectos más fuertes observados en ciertas poblaciones. Sin embargo, la mayoría de las interacciones no fueron estadísticamente significativas después de la corrección para pruebas múltiples. Varias asociaciones se atenuaron después de ajustar por afecciones metabólicas, lo que sugiere una mediación parcial.

Implicaciones para la prevención y la investigación de la CHD

Este estudio identificó y validó nueve metabolitos derivados de la microbiota intestinal circulantes asociados con la aparición de CHD en diversas poblaciones. Estos hallazgos respaldan un papel del metabolismo microbiano en la etiología de la CHD y destacan posibles objetivos para futuros estudios mecanicistas y el desarrollo terapéutico.

Sin embargo, el diseño observacional no establece causalidad. Algunos metabolitos no se pudieron validar en todas las etapas debido a limitaciones del ensayo, y aún es posible una confusión residual. Las asociaciones más fuertes en el seguimiento temprano sugieren que la enfermedad preclínica puede haber influido en algunos hallazgos.