Un estudio de laboratorio ha revelado que el humo del cigarrillo provoca un mayor daño en las células pulmonares en comparación con el vapor de los cigarrillos electrónicos.
Si bien se considera que vapear es menos dañino que el consumo de tabaco, esta práctica no está exenta de riesgos. En este sentido, se ha señalado que la exposición repetida a los penachos de vapor envejecidos podría impactar negativamente la salud pulmonar.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario han transformado el tratamiento del cáncer, aunque solo una minoría de pacientes responde a la monoterapia y los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario siguen siendo una preocupación importante. Esto ha intensificado la búsqueda de biomarcadores que puedan predecir mejor el beneficio antes de que comience el tratamiento. La carga mutacional tumoral (TMB) surgió como uno de los principales candidatos, ya que refleja el número de mutaciones tumorales que pueden generar neoantígenos capaces de desencadenar respuestas inmunitarias antitumorales. Sin embargo, el entusiasmo se ha visto atenuado por un problema práctico: diferentes tipos de muestras, paneles de secuenciación, umbrales, flujos de trabajo bioinformáticos y estilos de informes pueden producir diferentes resultados. Debido a estos desafíos, y dado que los valores de TMB varían considerablemente entre los diferentes tipos de cáncer, existe una necesidad urgente de investigación más profunda y una guía clínica más estandarizada.
Desarrollado por el Grupo de Cooperación para el Cáncer de Pulmón del Delta del Río Yangtze (Grupo de China Oriental para el Cáncer de Pulmón), Comité de Jóvenes, publicado (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0351) en Cancer Biology & Medicine, este consenso de expertos describe cómo se debe definir, probar, estandarizar e interpretar clínicamente la TMB para mejorar su uso en la práctica de inmunoterapia contra el cáncer en China.
El mensaje central del documento es que la TMB no debe tratarse como un biomarcador laxo, sino como una medición clínica cuidadosamente controlada. Los expertos recomiendan priorizar el tejido tumoral en parafina preparado recientemente, asegurando un contenido adecuado de células tumorales y utilizando procedimientos validados de extracción de ADN y control de calidad antes de comenzar la secuenciación. Para la detección, el consenso identifica la secuenciación del exoma completo como el estándar de oro, al tiempo que reconoce la secuenciación de paneles dirigidos como la opción clínica más práctica cuando se valida adecuadamente con respecto a los resultados de la secuenciación del exoma completo. Para mejorar la fiabilidad, el grupo recomienda una cobertura de panel de al menos 1,0 Mb, una profundidad de secuenciación de al menos 200× y flujos de trabajo bioinformáticos estandarizados que puedan eliminar con precisión las variantes de la línea germinal y reducir el sesgo relacionado con la plataforma. El documento también enfatiza que el diseño del panel es importante: los paneles demasiado pequeños pueden distorsionar las estimaciones de la TMB, mientras que los paneles más amplios pueden recapitular mejor los resultados del exoma completo. Igualmente importante, los autores argumentan que los umbrales no deben ser universales. Los valores de TMB difieren drásticamente entre los tipos de tumor, y los puntos de corte clínicamente útiles deben estar vinculados a los resultados reales de la inmunoterapia en lugar de divisiones estadísticas arbitrarias. Por lo tanto, el consenso aleja al campo de un modelo simplista de «alto versus bajo» hacia un marco más matizado en el que el diseño del ensayo, el tipo de cáncer y el contexto del tratamiento dan forma al significado.
«La TMB ya no es solo un concepto de investigación», sugiere el consenso de expertos. «Su valor ahora depende de si los clínicos y los laboratorios pueden medirla de manera consistente, interpretarla correctamente y colocarla en el contexto de tratamiento adecuado». Al enfatizar la calidad de la muestra, la armonización de los ensayos, los umbrales específicos del cáncer y la interpretación multidisciplinaria, el documento presenta la TMB no como una respuesta independiente, sino como una herramienta de apoyo a la decisión que se vuelve más poderosa cuando se utiliza con cuidado y en combinación con evidencia molecular y clínica más amplia.
Las implicaciones son prácticas e inmediatas. Para los oncólogos, el consenso ofrece un camino más claro para decidir cuándo las pruebas de TMB pueden ayudar a ampliar el acceso a la inmunoterapia, especialmente en pacientes con tumores sólidos avanzados que tienen opciones de tratamiento limitadas. Para los laboratorios, proporciona un marco para estandarizar los flujos de trabajo desde el manejo de las muestras hasta el lenguaje de los informes. Para el campo en general, destaca una fase de maduración en la oncología de precisión: el éxito ahora depende no solo de descubrir biomarcadores, sino de hacerlos reproducibles, comparables e interpretables clínicamente. Si se adopta ampliamente, esta hoja de ruta podría ayudar a que la TMB pase de ser un biomarcador prometedor pero desigual a una parte más confiable de la atención personalizada del cáncer.
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Un importante estudio multicohorte ha revelado que varios metabolitos relacionados con la microbiota intestinal en la sangre están vinculados a la posterior aparición de enfermedad coronaria, lo que apunta a nuevos biomarcadores y posibles objetivos terapéuticos, aunque se subraya que la evidencia es observacional.
Estudio: Circulating gut microbial metabolites and risk of coronary heart disease: A prospective multi-stage metabolomics study. Crédito de la imagen: Explode / Shutterstock
En un estudio reciente publicado en la revista PLOS Medicine, investigadores identificaron metabolitos microbianos intestinales asociados con la aparición de enfermedad coronaria (CHD).
La CHD es la principal causa de mortalidad en todo el mundo y en los Estados Unidos. La investigación sobre la microbiota intestinal ha proporcionado información crucial sobre la etiología y la prevención de la CHD, con importantes implicaciones para el desarrollo terapéutico. La microbiota intestinal genera numerosos metabolitos, muchos de los cuales no son producidos por los humanos. Estos metabolitos microbianos entran en la circulación y ejercen efectos sistémicos sobre la salud y la enfermedad del huésped.
La mayor parte de la evidencia que vincula los metabolitos microbianos con enfermedades cardiovasculares (CVD) o CHD proviene de cohortes clínicas o estudios transversales, que son susceptibles a la confusión y la causalidad inversa. Además, la mayoría de los estudios han evaluado solo un número limitado de metabolitos microbianos. Por lo tanto, son necesarias investigaciones prospectivas exhaustivas con una validación rigurosa en diversas poblaciones.
En este estudio, los investigadores evaluaron los metabolitos microbianos intestinales asociados con la aparición de CHD en poblaciones asiáticas, negras y blancas. Se realizó un estudio metabolómico por etapas en cinco cohortes prospectivas: el Southern Community Cohort Study (SCCS), el Shanghai Women’s Health Study (SWHS), el Shanghai Men’s Health Study (SMHS), el Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) y el Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC).
Los participantes fueron incluidos si no tenían antecedentes de CHD, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal en etapa terminal o cáncer al inicio del estudio, tenían muestras de plasma disponibles y no habían usado antibióticos o experimentado síntomas de resfriado o gripe en la semana anterior a la toma de muestras. Se identificaron y emparejaron pares de casos y controles, seleccionando 150 pares de cada sexo y raza para el descubrimiento.
Se realizó un perfilado metabolómico no dirigido para el descubrimiento en SCCS, SMHS y SWHS. Los metabolitos se identificaron utilizando bibliotecas de referencia y se vincularon al origen microbiano intestinal mediante el mapeo de bases de datos y las asociaciones con el uso de antibióticos. La validación in silico se realizó en MESA y ARIC.
Para la validación dirigida, un ensayo cuantitativo midió metabolitos seleccionados. Los modelos de regresión logística condicional estimaron las razones de probabilidad para la aparición de CHD. El modelo 1 ajustó por la edad, mientras que el modelo 2 ajustó además por factores socioeconómicos y de estilo de vida, incluido el índice de masa corporal (BMI).
La edad media de los 896 casos y controles de CHD fue de 57 años. Los casos tenían un nivel socioeconómico más bajo, menor actividad física, un BMI más alto y una mayor prevalencia de factores de riesgo metabólicos que los controles.
Cuarenta y ocho de los 226 metabolitos se asociaron significativamente con la CHD en el modelo 1, con 43 que siguieron siendo significativos en el modelo 2. Los análisis de subgrupos identificaron asociaciones adicionales, lo que resultó en 73 metabolitos significativos en total.
Estos metabolitos abarcaron vías que involucran aminoácidos, carbohidratos, nucleótidos, xenobióticos, metabolismo energético, lípidos y vitaminas. De los 61 metabolitos disponibles para la validación in silico, 24 se confirmaron con efectos direccionales consistentes.
El ensayo dirigido cuantificó metabolitos clave, incluidos el 3-hidroxibutirato, la taurina, la trans-4-hidroxiprolina, el 4-hidroxifenilpiruvato, el 4-hidroxifenilacetato, el 1-metil-4-imidazolacetato, el imidazol propionato y el 3-hidroxi-2-etilpropionato.
En la etapa de validación, nueve metabolitos se asociaron significativamente con la CHD en modelos totalmente ajustados. Estos incluyeron el imidazol propionato, el 3-hidroxi-2-etilpropionato, el 4-hidroxifenilacetato, la trans-4-hidroxiprolina, el 3-hidroxibutirato, el óxido de trimetilamina, la fenilacetil-L-glutamina, el ácido 4-hidroxihípúrico y el indolpropionato.
Algunas asociaciones variaron entre los subgrupos, con efectos más fuertes observados en ciertas poblaciones. Sin embargo, la mayoría de las interacciones no fueron estadísticamente significativas después de la corrección para pruebas múltiples. Varias asociaciones se atenuaron después de ajustar por afecciones metabólicas, lo que sugiere una mediación parcial.
Este estudio identificó y validó nueve metabolitos derivados de la microbiota intestinal circulantes asociados con la aparición de CHD en diversas poblaciones. Estos hallazgos respaldan un papel del metabolismo microbiano en la etiología de la CHD y destacan posibles objetivos para futuros estudios mecanicistas y el desarrollo terapéutico.
Sin embargo, el diseño observacional no establece causalidad. Algunos metabolitos no se pudieron validar en todas las etapas debido a limitaciones del ensayo, y aún es posible una confusión residual. Las asociaciones más fuertes en el seguimiento temprano sugieren que la enfermedad preclínica puede haber influido en algunos hallazgos.
Investigadores del Hospital Infantil SickKids han descubierto cómo se alimenta la bacteria que causa la tuberculosis durante una infección, proporcionando nuevos conocimientos sobre una de las enfermedades infecciosas más mortales del mundo.
El estudio, publicado en The EMBO Journal, presenta la primera estructura 3D detallada de una proteína llamada EtfD, que la bacteria Mycobacterium tuberculosis utiliza para extraer energía de los lípidos (grasas), junto con la primera prueba de laboratorio capaz de medir directamente su actividad. Estos avances ofrecen a los investigadores herramientas para iniciar la búsqueda de nuevos tratamientos dirigidos a esta vía metabólica esencial.
«Al proporcionar tanto un modelo estructural como un ensayo para EtfD, ahora tenemos las herramientas necesarias para abordar un sistema que ralentiza el tratamiento y ayuda a la bacteria a desarrollar resistencia a los antibióticos. Este es el primer paso para desarrollar regímenes de tratamiento más eficaces y más cortos para la tuberculosis», afirma el Dr. John Rubinstein, científico senior del programa de Medicina Molecular en SickKids y autor principal del estudio.
La tuberculosis (TB), una infección que afecta principalmente a los pulmones, es la causa más común de muerte por enfermedad infecciosa en todo el mundo. Las cepas resistentes a los fármacos están aumentando, en parte debido a la capacidad de las bacterias de la tuberculosis para entrar en un estado latente y sobrevivir durante largos períodos en áreas ricas en lípidos que crean en los pulmones. Allí, las bacterias se alimentan de los lípidos de las células dañadas para obtener energía, volviéndose más tolerantes a cualquier antibiótico al que estén expuestas y más difíciles de eliminar.
Los largos cursos de medicación, que pueden durar entre seis meses y un año o más, combinados con efectos secundarios difíciles, pueden dificultar que los pacientes tomen sus medicamentos de forma constante.
Utilizando microscopía crioelectrónica de alta resolución en la Instalación de Imagen Biomédica a Nanoescala, el equipo de investigación liderado por Rubinstein y el primer autor Gautier Courbon produjo el primer modelo estructural de EtfD.
La estructura revela que EtfD actúa como un cable, transfiriendo la energía liberada por los lípidos descompuestos al sistema que utiliza la bacteria para producir trifosfato de adenosina (ATP), la molécula que impulsa su supervivencia durante la infección.
Como parte del estudio, Courbon también desarrolló el primer ensayo bioquímico que puede medir la actividad de EtfD. Aunque EtfD se había propuesto previamente como un objetivo prometedor, incluidos los coautores Dres. Sabine Ehrt y Dirk Schnappinger de Weill Cornell Medicine, los investigadores carecían de una forma de medir su actividad.
«El ensayo finalmente nos permite ver EtfD en funcionamiento en tiempo real. Nos muestra cuándo esta vía similar a un cable está activa y cuándo está bloqueada, lo que es esencial para detectar inhibidores», afirma Courbon, candidato a doctor en el Laboratorio Rubinstein. «Saber cómo es EtfD a nivel atómico también nos ayuda a identificar dónde podría unirse un compuesto y cómo podríamos mejorar los posibles candidatos a fármacos».
Un trabajo colaborativo inicial con la Instalación de Descubrimiento de Fármacos SPARC pronto comenzará a probar bibliotecas de compuestos potenciales que podrían bloquear EtfD.
Con el ensayo y la estructura ahora disponibles para los equipos de investigación, este estudio destaca cómo la biología estructural y el programa de Medicina Molecular de SickKids están ayudando a sentar las bases para identificar compuestos que algún día podrían ayudar a acortar la duración del tratamiento.
«La tuberculosis ha estado con la humanidad durante miles de años. Con el aumento de las cepas resistentes a los fármacos, comprender y atacar sus estrategias de supervivencia es esencial si vamos a desarrollar la próxima generación de tratamientos contra la tuberculosis que brinden a los médicos las mejores herramientas posibles para apoyar a sus pacientes», añade Rubinstein.
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Dos proyectos de investigación financiados por el Centro para la Seguridad de los Productos Frescos (CPS) están explorando nuevas formas de mejorar los métodos de detección del virus de la hepatitis A (VHA) en los alimentos, aumentando su sensibilidad, reduciendo los falsos positivos y haciéndolos más rápidos y asequibles.
Actualmente, la utilidad de los métodos estándar de detección de virus para indicar el riesgo real de seguridad alimentaria que presenta el VHA es limitada, ya que estas pruebas a menudo arrojan resultados positivos basados en la presencia de fragmentos de ARN viral inactivos que no causan enfermedad.
Para abordar esta limitación en los métodos de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RT-qPCR), un equipo de investigadores liderado por Lee-Ann Jaykus, Ph.D., Emerita de la Universidad de Carolina del Norte (NCSU) está explorando pretratamientos químicos de las muestras que evitarán que las pruebas de VHA detecten ARN inactivo. Benjamin Chapman, Ph.D. y Lynette Johnson, Ph.D., de la NCSU, colaboran con la Dra. Jaykus como coinvestigadores.
La primera técnica utiliza enzimas para digerir los fragmentos de ARN para que no puedan ser detectados mediante RT-qPCR. La segunda técnica emplea compuestos químicos que pueden ingresar a las cápsides, la cubierta proteica que protege el material genético del virus, y unirse al ARN para evitar la amplificación por PCR, que es el proceso de creación de copias del material genético específico para su detección y estudio.
Una vez optimizados estos pretratamientos, el equipo de la Dra. Jaykus los probará contra la única cepa de VHA cultivable en laboratorio, que se inactivará utilizando tratamientos químicos y térmicos, produciendo suspensiones virales con diferentes proporciones de fragmentos de ARN infecciosos y no infecciosos. A continuación, compararán los resultados de la RT-qPCR combinada con sus pretratamientos optimizados con los resultados de los ensayos de infectividad en cultivos celulares, aplicados a suspensiones de VHA totalmente infeccioso, parcialmente inactivado o totalmente inactivado. Finalmente, los investigadores probarán la eficacia de los pretratamientos de mejor rendimiento en un experimento utilizando frutas blandas inoculadas con diferentes proporciones de VHA infeccioso y no infeccioso, que se procesarán según la norma ISO.
En un segundo proyecto financiado por CPS, Jose Santos García Alvarado, Ph.D., de la Universidad Autónoma de Nuevo León en México, lidera un trabajo para desarrollar otro pretratamiento enzimático que destruya los fragmentos no infecciosos al tiempo que conserve la cápside infecciosa. Norma L. Heredia, Ph.D., de la Universidad Autónoma de Nuevo León, colabora con el Dr. García como coinvestigadora. Sus experimentos se centran en bayas congeladas, un vehículo importante de la enfermedad transmitida por alimentos por el VHA, y en el agua de riego, un factor de riesgo importante de contaminación de productos frescos.
Su equipo está investigando el uso del mismo pretratamiento enzimático en dos ensayos diferentes: uno que utiliza el método RT-qPCR estandarizado por la ISO y otro que reemplaza la etapa de amplificación de RT-qPCR con la tecnología CRISPR-Cas, similar a la utilizada para desarrollar las pruebas rápidas caseras de COVID durante la pandemia.
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A diferencia de la RT-qPCR, CRISPR-Cas no requiere equipos de laboratorio prohibitivamente caros ni técnicos especializados, explicó el Dr. García. Además, CRISPR-Cas puede producir resultados en tan solo 36 minutos, mucho menos que el tiempo de respuesta de dos horas requerido para la RT-qPCR.
El equipo del Dr. García está trabajando actualmente con laboratorios de la Universidad de Delaware y la Universidad de Emory, con la ayuda de Kalmia Kniel, Ph.D. y Juan León, Ph.D., respectivamente, para validar las nuevas técnicas. También tienen la intención de desarrollar un manual de usuario para los ensayos y esperan conseguir un socio de la industria para comercializar la prueba rápida de VHA.