Investigadores del Hospital Infantil SickKids han descubierto cómo se alimenta la bacteria que causa la tuberculosis durante una infección, proporcionando nuevos conocimientos sobre una de las enfermedades infecciosas más mortales del mundo.
El estudio, publicado en The EMBO Journal, presenta la primera estructura 3D detallada de una proteína llamada EtfD, que la bacteria Mycobacterium tuberculosis utiliza para extraer energía de los lípidos (grasas), junto con la primera prueba de laboratorio capaz de medir directamente su actividad. Estos avances ofrecen a los investigadores herramientas para iniciar la búsqueda de nuevos tratamientos dirigidos a esta vía metabólica esencial.
«Al proporcionar tanto un modelo estructural como un ensayo para EtfD, ahora tenemos las herramientas necesarias para abordar un sistema que ralentiza el tratamiento y ayuda a la bacteria a desarrollar resistencia a los antibióticos. Este es el primer paso para desarrollar regímenes de tratamiento más eficaces y más cortos para la tuberculosis», afirma el Dr. John Rubinstein, científico senior del programa de Medicina Molecular en SickKids y autor principal del estudio.
Cómo las bacterias de la tuberculosis convierten los lípidos en energía
La tuberculosis (TB), una infección que afecta principalmente a los pulmones, es la causa más común de muerte por enfermedad infecciosa en todo el mundo. Las cepas resistentes a los fármacos están aumentando, en parte debido a la capacidad de las bacterias de la tuberculosis para entrar en un estado latente y sobrevivir durante largos períodos en áreas ricas en lípidos que crean en los pulmones. Allí, las bacterias se alimentan de los lípidos de las células dañadas para obtener energía, volviéndose más tolerantes a cualquier antibiótico al que estén expuestas y más difíciles de eliminar.
Los largos cursos de medicación, que pueden durar entre seis meses y un año o más, combinados con efectos secundarios difíciles, pueden dificultar que los pacientes tomen sus medicamentos de forma constante.
Utilizando microscopía crioelectrónica de alta resolución en la Instalación de Imagen Biomédica a Nanoescala, el equipo de investigación liderado por Rubinstein y el primer autor Gautier Courbon produjo el primer modelo estructural de EtfD.
La estructura revela que EtfD actúa como un cable, transfiriendo la energía liberada por los lípidos descompuestos al sistema que utiliza la bacteria para producir trifosfato de adenosina (ATP), la molécula que impulsa su supervivencia durante la infección.
Hacia un tratamiento más eficaz contra la tuberculosis
Como parte del estudio, Courbon también desarrolló el primer ensayo bioquímico que puede medir la actividad de EtfD. Aunque EtfD se había propuesto previamente como un objetivo prometedor, incluidos los coautores Dres. Sabine Ehrt y Dirk Schnappinger de Weill Cornell Medicine, los investigadores carecían de una forma de medir su actividad.
«El ensayo finalmente nos permite ver EtfD en funcionamiento en tiempo real. Nos muestra cuándo esta vía similar a un cable está activa y cuándo está bloqueada, lo que es esencial para detectar inhibidores», afirma Courbon, candidato a doctor en el Laboratorio Rubinstein. «Saber cómo es EtfD a nivel atómico también nos ayuda a identificar dónde podría unirse un compuesto y cómo podríamos mejorar los posibles candidatos a fármacos».
Un trabajo colaborativo inicial con la Instalación de Descubrimiento de Fármacos SPARC pronto comenzará a probar bibliotecas de compuestos potenciales que podrían bloquear EtfD.
Con el ensayo y la estructura ahora disponibles para los equipos de investigación, este estudio destaca cómo la biología estructural y el programa de Medicina Molecular de SickKids están ayudando a sentar las bases para identificar compuestos que algún día podrían ayudar a acortar la duración del tratamiento.
«La tuberculosis ha estado con la humanidad durante miles de años. Con el aumento de las cepas resistentes a los fármacos, comprender y atacar sus estrategias de supervivencia es esencial si vamos a desarrollar la próxima generación de tratamientos contra la tuberculosis que brinden a los médicos las mejores herramientas posibles para apoyar a sus pacientes», añade Rubinstein.
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