Damon Runyon se encuentra brindando apoyo a jóvenes científicos que impulsan la innovación en la investigación contra el cáncer, según reporta News-Medical.
Un nuevo estudio preclínico en ratones demuestra que las células precancerosas en el páncreas pueden ser eliminadas antes de que tengan la oportunidad de convertirse en tumores. El uso de una terapia experimental para atacar lesiones precancerosas microscópicas en el páncreas casi duplicó la supervivencia en modelos de ratón de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) en comparación con el mismo tratamiento administrado después de que se desarrolló el cáncer. La investigación, publicada hoy en Science, fue liderada por científicos médicos de la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pensilvania y el Abramson Cancer centre de Penn Medicine. Es la primera vez que los científicos han demostrado que una intervención médica podría detener el crecimiento de lesiones precancerosas en el páncreas antes de que se desarrollen en cáncer de páncreas, proporcionando una sólida evidencia para el floreciente campo de la intercepción del cáncer.
«Estoy convencido de que la intercepción del cáncer se convertirá en la próxima frontera de la terapia contra el cáncer», dijo el coautor principal Robert Vonderheide, MD, DPhil, director del Abramson Cancer centre. «El cáncer de páncreas tiene un pronóstico persistentemente malo, opciones de tratamiento limitadas y ninguna estrategia probada de detección o prevención. Si pudiéramos encontrar una manera de interceptarlo, de identificar y neutralizar las anomalías en sus primeras etapas hacia la malignidad, sería un cambio radical».
La intercepción del cáncer es una estrategia distinta de la prevención del cáncer
A diferencia de las estrategias de prevención, como recibir la vacuna contra el VPH o dejar de fumar, que tienen como objetivo evitar que el cáncer se forme por completo, la intercepción del cáncer se dirige a las primeras fases del camino de una célula hacia la malignidad. La colonoscopia es un ejemplo de «intercepción mecánica», ya que los pólipos precancerosos se eliminan antes de que se conviertan en cáncer colorrectal. Debido a que el cáncer se vuelve más difícil de tratar a medida que crece, el concepto de tratar crecimientos premalignos antes de que se conviertan en cáncer es lógico en teoría, pero difícil de probar.
«Este estudio proporciona una prueba de concepto preclínica de que la intercepción médica del cáncer funciona mejor que el tratamiento después de un diagnóstico», dijo la autora principal Minh Than, MD, PhD, investigadora clínica en Hematología-Oncología. «Este estudio nos muestra el poder de ser proactivos, en lugar de reactivos, cuando se trata de cáncer. Será emocionante evaluar esto en nuestros pacientes en la próxima fase de este trabajo».
La intercepción del cáncer a través de la inhibición de RAS es efectiva en ratones
Para este estudio, el equipo de investigación utilizó dos inhibidores experimentales que se dirigen al gen causante del cáncer, KRAS. Más del 90 por ciento de los cánceres de páncreas son impulsados por mutaciones de KRAS, la mutación causante de cáncer más común en todos los tipos de cáncer, que durante mucho tiempo se consideró «no tratable». En 2021, se aprobó el primer inhibidor de KRAS para tratar el cáncer de pulmón no microcítico, y desde entonces, otros inhibidores de KRAS han pasado a ensayos clínicos para múltiples tipos de cáncer, incluido el cáncer de páncreas.
La mayoría de los tumores de PDAC surgen de lesiones microscópicas conocidas como PanIN (neoplasias intraepiteliales pancreáticas) que son demasiado pequeñas para verse en las exploraciones, y casi todos los PanIN portan mutaciones de KRAS. Los PanIN son comunes en los páncreas de los adultos, pero solo una minoría muy pequeña se convierte en cáncer; los científicos no comprenden completamente qué causa este raro cambio maligno. Si bien este estudio no se centró en comprender la biología o mejorar la detección de PanIN, el equipo de investigación planteó la hipótesis de que eliminar estas lesiones tempranas con inhibidores de KRAS, incluso sin saber cuáles tienen potencial maligno, podría ser una estrategia efectiva para evitar que alguna vez se conviertan en PDAC.
El equipo evaluó dos compuestos descubiertos por Revolution Medicines, cuyos científicos contribuyeron al estudio. Ambos compuestos están diseñados para inhibir RAS cuando está en un estado activo o ENCENDIDO y promueve el crecimiento del cáncer. RMC-9945 es un compuesto herramienta preclínico que se dirige selectivamente a KRAS G12D, la forma más común de mutación de KRAS en el cáncer de páncreas, y representa una clase de inhibidores orales RAS(ON) G12D-selectivos, incluido el candidato a fármaco en investigación zoldonrasib (RMC-9805). RMC-7977 es un compuesto herramienta preclínico que se dirige a múltiples variantes de RAS(ON) y representa una clase de inhibidores orales RAS(ON) multiselectivos que incluye el candidato a fármaco en investigación daraxonrasib (RMC-6236).
El equipo de investigación utilizó un modelo de ratón inmunocompetente desarrollado por Penn, con un sistema inmunológico sano y funcional, considerado el estándar de oro mundial para la evaluación preclínica de posibles terapias para el PDAC. Primero, establecieron una línea de tiempo base del desarrollo de PanIN a PDAC en un grupo de control. Luego, trataron a un grupo de intervención con RMC-9945 o RMC-7977, después del desarrollo de PanIN, pero antes del desarrollo del tumor. Se observó una reducción de las lesiones precancerosas después de 10 días de tratamiento, con una reducción aún más pronunciada después de 28 días de tratamiento. En este hito, los tumores se desarrollaron más lentamente y la supervivencia de los ratones aumentó en comparación con los ratones que no recibieron la intervención. Luego, el equipo descubrió que el tratamiento a largo plazo con RMC-7977 en ratones con PanIN triplicó el tiempo medio de supervivencia en comparación con el grupo de control no tratado con PanIN. Finalmente, el grupo de intervención que recibió tratamiento antes de desarrollar tumores sobrevivió casi el doble de tiempo que el grupo de ratones que solo fue tratado después del desarrollo del tumor.
Próximo ensayo clínico centrado en pacientes de alto riesgo
«La comparación directa en este estudio sitúa a los PanIN en el mapa como posibles objetivos para la intercepción del cáncer y abre la puerta a la exploración de los inhibidores de KRAS en un nuevo entorno», dijo el coautor principal Ben Stanger, MD, PhD, el Hanna Wise Professor en Investigación del Cáncer y director del Penn Pancreatic Cancer Research centre. «Sin embargo, dado que los PanIN no se pueden ver en los exámenes de imagen y estamos hablando de tratar a personas que no tienen un diagnóstico de cáncer, debemos pensar cuidadosamente sobre cómo aplicar esta investigación preclínica a la población adecuada para los estudios en humanos».
El equipo tiene como objetivo traducir la investigación en un ensayo clínico centrado en pacientes de alto riesgo que ya están siendo monitoreados para detectar quistes pancreáticos, crecimientos más grandes que los PanIN, que aún tienen un bajo riesgo de cáncer, pero que normalmente se extirpan quirúrgicamente si crecen hasta cierto tamaño. Si este enfoque avanzara, el equipo de investigación anticipa que sería más aplicable a las personas con una predisposición genética al cáncer de páncreas, incluidas las mutaciones de los genes BRCA1, BRCA2 o PALB2, la pancreatitis hereditaria, los quistes precancerosos u otros factores de riesgo importantes. Finalmente, la estrategia podría considerarse para una gama más amplia de personas con riesgo intermedio.
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Los inhibidores de puntos de control inmunitario dirigidos a PD-1 y PD-L1 han revolucionado la terapia contra el cáncer, ofreciendo beneficios de supervivencia a largo plazo en varios tipos de cáncer. Sin embargo, casi la mitad de los pacientes muestran una respuesta limitada o desarrollan resistencia, mientras que algunos interrumpen el tratamiento debido a efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario. Los biomarcadores tradicionales, incluida la expresión de PD-L1 y la carga mutacional tumoral, no logran explicar completamente esta variabilidad. Existe cada vez más evidencia que sugiere que los factores sistémicos del huésped, más allá del propio tumor, influyen en el éxito terapéutico. Entre estos, la microbiota intestinal ha surgido como un regulador crítico que vincula el metabolismo, la inmunidad y la exposición ambiental. Debido a estos desafíos, se hizo necesaria una investigación exhaustiva de los mecanismos mediados por la microbiota que influyen en la terapia PD-1/PD-L1.
Investigadores de la Cuarta Universidad Militar Médica informaron (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0347) en Cancer Biology & Medicine una revisión exhaustiva que examina cómo los ecosistemas microbianos intestinales regulan las respuestas a la inmunoterapia PD-1/PD-L1. El estudio integra hallazgos de experimentos preclínicos, ensayos clínicos y análisis multiómicos para revelar cómo las bacterias comensales influyen en la activación inmunitaria, la sensibilidad al tratamiento y la toxicidad. Los autores demuestran que las intervenciones basadas en la microbiota, incluidos los probióticos, el trasplante de microbiota fecal y las terapias bacterianas diseñadas, pueden mejorar la eficacia de la inmunoterapia y permitir estrategias de tratamiento contra el cáncer personalizadas.
La revisión describe la microbiota intestinal como un «órgano metabólico-inmunitario» capaz de remodelar la inmunidad antitumoral a través de vías biológicas interconectadas. Las bacterias beneficiosas como Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium y Lactobacillus mejoran la inmunoterapia al producir metabolitos, incluidos los ácidos grasos de cadena corta y los derivados del triptófano. Estas moléculas regulan la diferenciación de las células T, mejoran la presentación del antígeno y retrasan el agotamiento inmunitario, factores clave que determinan el éxito de la terapia PD-1. Mecánicamente, los metabolitos microbianos activan las células dendríticas, promueven la aptitud mitocondrial de las células T CD8⁺ y suprimen la expresión excesiva de PD-L1 dentro de los tumores. Los modelos experimentales muestran que la introducción de una microbiota asociada a respondedores puede restaurar la sensibilidad a la terapia PD-1 en cánceres resistentes. Los estudios clínicos demuestran además que el trasplante de microbiota fecal restableció las respuestas al tratamiento en un subconjunto de pacientes con cáncer avanzado, al tiempo que reducía los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario. Los autores también destacan los biomarcadores microbianos emergentes capaces de predecir los resultados de la terapia con alta precisión cuando se combinan con metabolómica y enfoques de aprendizaje automático. Más allá de los microbios naturales, las estrategias de biología sintética, como las bacterias diseñadas con «interruptores de seguridad» o cepas autólogas derivadas del paciente, se proponen para administrar señales inmunomoduladoras directamente dentro de los tumores. En conjunto, estos hallazgos redefinen la terapia contra el cáncer como una interacción a nivel de ecosistema entre la inmunidad del huésped, los microbios y la biología tumoral.
Los autores enfatizan que los resultados de la inmunoterapia contra el cáncer no se pueden entender únicamente a través de la genética tumoral. En cambio, argumentan que el microbioma intestinal funciona como un regulador sistémico de la capacidad de respuesta inmunitaria. Al modular la señalización metabólica y el equilibrio inmunitario, las comunidades microbianas determinan si los tumores permanecen resistentes o se vuelven vulnerables al ataque inmunitario. Los investigadores sugieren que la integración del perfilado del microbioma en la toma de decisiones clínicas podría ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de los inhibidores de puntos de control, al tiempo que guía las intervenciones microbianas personalizadas para mejorar el éxito terapéutico.
La inmunoterapia guiada por la microbiota podría remodelar la práctica oncológica futura. Los diagnósticos microbianos personalizados podrían predecir la respuesta al tratamiento antes de que comience la terapia, mientras que las intervenciones dirigidas, como la modulación dietética, los probióticos o el trasplante de microbiota, podrían mejorar la eficacia y reducir la toxicidad. Las terapias bacterianas vivas diseñadas y el modelado del microbioma asistido por IA podrían permitir una mejora inmunitaria programable adaptada a pacientes individuales. Más allá del cáncer, estos conocimientos podrían influir en los tratamientos para enfermedades autoinmunes e inflamatorias al aprovechar las interacciones microbio-inmunitarias. A medida que avanza la investigación, el microbioma intestinal podría evolucionar de un factor biológico oculto a una plataforma terapéutica controlable, transformando la inmunoterapia en una medicina de precisión basada en el ecosistema.
Fuente:
Referencia del diario:
Li, S., et al. (2026). Gut microecology empowers cancer immunotherapy: commensal microbiota-mediated mechanisms and translational prospects of PD-1/PD-L1 therapy. Cancer Biology & Medicine. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0347. https://www.cancerbiomed.org/content/early/2026/01/29/j.issn.2095-3941.2025.0347
Investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSK) han realizado un importante descubrimiento sobre cómo las mutaciones genéticas en pacientes con cáncer de mama pueden interactuar y generar resistencia a ciertos fármacos llamados inhibidores de CDK4/6. Este hallazgo, publicado en la revista Nature, sugiere una nueva estrategia para predecir y prevenir la resistencia a terapias específicas basándose en el perfil genético del tumor.
Esto representa un gran avance en la comprensión y predicción del comportamiento del cáncer en respuesta al tratamiento.
Pedram Razavi, MD, PhD, Médico-Científico, Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering
El Dr. Razavi lideró el estudio junto con el médico-científico Sarat Chandarlapaty, MD, PhD. El primer autor del estudio fue Anton Safonov, MD, médico-científico del Programa de Traslación en Cáncer de Mama de MSK.
“Hasta donde sabemos, este es el primer ejemplo que demuestra que un análisis genómico completo del cáncer de mama, incluyendo alteraciones heredadas y específicas del tumor, puede predecir el mecanismo biológico preciso de la resistencia antes de que comience la terapia”, añadió el Dr. Razavi.
Predicción de la pérdida de genes y la resistencia a la terapia contra el cáncer de mama
Muchos pacientes con cáncer de mama eventualmente desarrollan resistencia a las combinaciones de inhibidores de CDK4/6. Sin embargo, alrededor del 10 por ciento lo hace de una manera específica: sus células cancerosas pierden un gen protector llamado RB1. El nuevo estudio identificó dos señales de advertencia antes del tratamiento que podrían indicar el desarrollo de resistencia:
- Problemas en la reparación del ADN, especialmente uno llamado deficiencia de recombinación homóloga (HRD), donde las células cancerosas no pueden reparar correctamente el ADN dañado.
- La composición genética inicial del tumor, que puede ayudar a los médicos a predecir qué cánceres podrían perder el gen RB1.
Estos hallazgos abren el camino para identificar tumores de alto riesgo y guiar decisiones de tratamiento más personalizadas.
Basándose en este descubrimiento, se está llevando a cabo un ensayo clínico global, aleatorizado y de fase 3 llamado EvoPAR-Breast01 para probar un nuevo enfoque en el tratamiento inicial de las pacientes, reemplazando los inhibidores de CDK4/6 con terapias dirigidas a la HRD. Las pacientes que participan en el ensayo han sido diagnosticadas recientemente con cáncer de mama metastásico ER-positivo y HRD-positivo.
“Los cánceres no tienen formas infinitas de escapar al tratamiento”, afirma el Dr. Razavi. “Tienen uno o dos trucos, y esos trucos a menudo están determinados por sus características genéticas heredadas o específicas del tumor. Si podemos predecir sus capacidades, podemos interceptarlos antes de que ocurra la resistencia. Eso es lo que estamos tratando de hacer en este ensayo: predecir el mecanismo de resistencia y, con suerte, mejorar los resultados para nuestras pacientes”.
Hallazgos clave
La investigación involucró el análisis de datos de más de 5.800 pacientes con cáncer de mama de MSK para comprender cómo los cambios genéticos heredados (germinales) y adquiridos (somáticos) afectan el crecimiento y la respuesta al tratamiento de un tumor de mama. Este análisis reveló:
- Las pacientes que nacen con mutaciones en el gen BRCA2 tienen más probabilidades de tener mutaciones adicionales en otro gen llamado RB1.
- Estas pacientes no responden bien al tratamiento estándar basado en inhibidores de CDK4/6.
- Los tumores que portan solo una copia del gen RB1 antes de comenzar el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 tienen muchas más probabilidades de desarrollar una pérdida completa de RB1.
- Los defectos subyacentes en la reparación del ADN, especialmente la HRD, impulsan aún más el mecanismo de resistencia.
- En modelos preclínicos respaldados por datos clínicos, los fármacos llamados inhibidores de PARP mostraron mejores resultados que los inhibidores de CDK4/6 en tumores con HRD.
- Es importante destacar que algunos tumores desarrollaron “mutaciones de reversión” que restauraron la función de reparación del ADN. Una vez que se revierte la HRD, estos tumores pueden recuperar la sensibilidad a los inhibidores de CDK4/6. Esto sugiere que el uso temprano de inhibidores de PARP no solo puede mejorar los resultados iniciales, sino que también puede restaurar potencialmente la respuesta a los inhibidores de CDK4/6 más adelante.
Antecedentes e resultados de la investigación
Esta investigación forma parte de un esfuerzo más amplio de MSK para anticipar y contrarrestar la resistencia al tratamiento del cáncer de mama, liderado por el Dr. Razavi, el Dr. Chandarlapaty y otros expertos de MSK de muchas disciplinas.
Desde 2018, los esfuerzos de investigación liderados por el Dr. Chandarlapaty y el Dr. Razavi han descubierto múltiples mecanismos por los cuales los cánceres de mama desarrollan resistencia a los inhibidores de CDK4/6, incluida la pérdida de la función de RB1 y las alteraciones en otro supresor tumoral, TP53.
En este último estudio, los investigadores encontraron que heredar una mutación en el gen BRCA2 (y ciertos otros genes vinculados a la HRD) puede causar problemas de ADN que hacen que sea más probable que el gen RB1 también mute. Esto explica por qué estas pacientes no responden bien a los inhibidores de CDK4/6: perder ambos genes supresores tumorales es como un automóvil con los frenos fallidos estrellándose contra una barrera.
Además, los investigadores demostraron que la reparación defectuosa del ADN a través de la HRD aumenta de forma independiente la probabilidad de adquirir alteraciones en RB1. Para extender la analogía, esto es como un automóvil con una línea de freno desgastada: puede parecer funcional al principio, pero es particularmente vulnerable a fallar bajo estrés.
“Este estudio nos brinda la oportunidad de abordar la resistencia a los fármacos de forma proactiva, en lugar de reactiva”, afirma el Dr. Safonov. “Esto nos permitirá mantenernos un paso por delante del cáncer de mama al obtener la capacidad de echar un vistazo a sus ‘planes de batalla”.
En una serie de experimentos de laboratorio realizados en el laboratorio del Dr. Chandarlapaty, la co-primera autora Minna Lee, MD, utilizó modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con cáncer de mama mutado en BRCA2. Descubrió que los inhibidores de CDK4/6 no funcionaban tan bien en estos tumores, que eran propensos a perder el gen RB1 durante el tratamiento.
Estos resultados de laboratorio confirmaron y explicaron lo que los médicos estaban observando en las pacientes: había una razón biológica por la que estos tratamientos fallaban. Es importante destacar que, en colaboración con socios de investigación internacionales, el equipo demostró que los inhibidores de PARP funcionaban constantemente mejor que los inhibidores de CDK4/6 en tumores con HRD positivo.
La evidencia de laboratorio respaldó firmemente la administración inicial de inhibidores de PARP a pacientes con problemas de reparación del ADN (HRD positivo) en lugar de inhibidores de CDK4/6.
La convergencia de la evidencia genómica, de laboratorio y clínica condujo a una rápida aprobación para lanzar el ensayo clínico global de fase 3 EvoPAR-Breast01.
“Esto destaca la fortaleza de nuestro programa y cómo podemos traducir rápidamente nuestros hallazgos a un ensayo clínico potencialmente cambiante en la práctica”, afirma el Dr. Razavi. “No hay muchos ejemplos en los que los datos traslacionales sean lo suficientemente convincentes como para pasar directamente a un estudio de fase 3 sin desarrollar evidencia clínica anterior”.
“Este estudio subraya la importancia crítica de integrar las observaciones clínicas con el modelado de laboratorio riguroso”, afirma el Dr. Chandarlapaty. “La capacidad de probar hipótesis generadas a partir de datos en modelos derivados de pacientes y líneas celulares diseñadas nos permite ir más allá de la correlación y establecer la causalidad biológica. Esto nos da la confianza para diseñar ensayos que cambien significativamente la atención al paciente”.
El ensayo evaluará si la combinación del fármaco inhibidor de PARP altamente selectivo saruparib y la terapia hormonal camizestrant es más eficaz que los tratamientos con inhibidores de CDK4/6 y terapia hormonal estándar.
Socios de investigación esenciales
El Dr. Razavi y el equipo de MSK expresaron su sincero agradecimiento a los miles de pacientes que han participado en los programas de investigación traslacional de MSK. Su disposición a contribuir con datos clínicos y genómicos hizo posible este trabajo y permitió a los investigadores traducir los descubrimientos biológicos en enfoques de tratamiento más informados.
El equipo está especialmente agradecido a una paciente que participó a través del Programa de Último Deseo de MSK, un programa rápido de autopsia de investigación que recopila y almacena muestras de tejido para promover el descubrimiento científico.
“Una de mis pacientes me llamó al hospital cerca del final de su vida para discutir algo importante”, recuerda el Dr. Razavi. “Desafortunadamente, cuando llegué, ya estaba inconsciente, pero sus padres me dijeron que había dicho: ‘Sé que está investigando esto y quiero ayudar, incluso después de mi muerte’. Las muestras de tumor que finalmente proporcionó, y los modelos derivados de ellas, resultaron ser fundamentales para validar nuestros hallazgos y hacer realidad este estudio”.
El Dr. Razavi también enfatizó que la sólida colaboración académica-industrial es esencial para el éxito. “Estamos agradecidos a nuestros colaboradores de AstraZeneca por reconocer la solidez de nuestra evidencia científica y por su disposición a avanzar decididamente con esta estrategia en un ensayo global de fase 3”, dijo. “Las asociaciones como esta son fundamentales para llevar nuestros descubrimientos científicos a los pacientes de manera eficiente y responsable”.
Puntos clave
- La investigación realizada por MSK ha revelado información significativa sobre cómo ciertas alteraciones genéticas heredadas y específicas del tumor pueden impulsar la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 en el cáncer de mama metastásico.
- Las pacientes con mutaciones heredadas en el gen BRCA2 tienen más probabilidades de desarrollar mutaciones adicionales en el gen RB1. Estas pacientes a menudo no responden bien a los inhibidores de CDK4/6.
- Los tumores que portan una sola copia de RB1 antes del tratamiento tienen muchas más probabilidades de desarrollar una pérdida completa de RB1 debido a la terapia con inhibidores de CDK4/6.
- Basándose en estos hallazgos, los investigadores proponen que las pacientes con cáncer de mama con tumores HRD positivos, incluidas muchas con mutaciones en BRCA1, BRCA2 o PALB2, deben ser tratadas con inhibidores de PARP en lugar de inhibidores de CDK4/6 como terapia inicial para retrasar o incluso prevenir la resistencia.
- El ensayo EvoPAR-Breast01, que actualmente está reclutando pacientes, tiene como objetivo probar esta nueva estrategia de primera línea.
Fuente:
Referencia del diario:
Safonov, A., et al. (2026). Homologous recombination deficiency and hemizygosity drive resistance in breast cancer. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10197-0. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10197-0.
Entre las herramientas más prometedoras de la terapia contra el cáncer, las células inmunitarias modificadas genéticamente conocidas como células CAR-T (receptor de antígeno quimérico) ya han transformado el tratamiento de las leucemias. Sin embargo, a pesar de su potencial, las células CAR-T tienen limitaciones. Por un lado, hasta ahora han fracasado en gran medida contra los tumores sólidos, es decir, la mayoría de los tipos de cáncer. Por otro lado, pueden matar inadvertidamente células sanas junto con las cancerosas, o, por separado, provocar una reacción exagerada del sistema inmunitario, causando efectos secundarios graves e incluso mortales.
Para abordar estos desafíos, investigadores liderados por Melita Irving y Greta Maria Paola Giordano Attianese del Ludwig Lausanne, junto con sus colegas Leo Scheller y Bruno Correia de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), han diseñado una célula CAR-T que puede apagarse rápida y fácilmente, bajo demanda. Los investigadores publican en el último número de Nature Chemical Biology el diseño y la evaluación preclínica de estas nuevas células CAR-T, demostrando tanto su eficacia como su controlabilidad en modelos animales de cáncer.
«Nuestro trabajo introduce una forma sencilla y clínicamente realista de reducir reversiblemente la activación de las células CAR-T utilizando como control remoto un fármaco contra el cáncer, el venetoclax, que ya se utiliza en ensayos clínicos como terapia contra el cáncer», afirmó Irving. «El control remoto no desencadena la autodestrucción de las células CAR-T, como han abordado otros, sino que simplemente las induce a desconectarse y separarse de sus objetivos cancerosos. Esta capacidad podría ayudar a los clínicos a modular mejor la administración de la terapia CAR-T y, quizás, permitir su aplicación a más pacientes y tipos de cáncer.»
Las CAR clásicas presentan un receptor proteico que sobresale de la célula T modificada genéticamente, como una varita. Este extremo de la CAR, que detecta las células cancerosas, se deriva típicamente del fragmento de unión al antígeno de una molécula de anticuerpo, que puede diseñarse para captar prácticamente cualquier objetivo con una especificidad exquisita.
Cuando detecta su presa molecular, un antígeno canceroso, este receptor modificado genéticamente desencadena la transmisión de señales desde su extremo interno dentro de la célula para activar la maquinaria citotóxica de la célula T. Los componentes de señalización internos se unen a partir de la parte bioquímica activa, o «dominio», de una proteína llamada CD3-ζ, que es necesaria para activar la célula T al unirse al antígeno, y otra de una proteína «coestimuladora» (como CD28) que aumenta la función y la persistencia de las células T después de la activación.
Irving, Giordano Attianese y sus colegas desarrollaron previamente un método para controlar la actividad de las células CAR-T separando la cadena de señalización interna de la célula del receptor y utilizando venetoclax para unirlas y activar la célula CAR-T. En ese sistema, otro fármaco inducía la degradación del componente de señalización interno para desactivar la célula CAR-T.
Su nueva célula CAR-T controlada a distancia presenta una «CAR PPI con interruptor de apagado regulado por fármacos» (DROP-CAR) que coloca el interruptor en el exterior de la célula. El componente de señalización de la CAR dentro de la célula está unido a una tira de proteína en el exterior de la célula. Esa tira lleva en su extremo un dominio humano diseñado computacionalmente conocido como dmLD3 que se une a una proteína llamada BCL-2 con una afinidad muy alta. El anticuerpo sensor de cáncer de la CAR, por su parte, lleva en su extremo la parte de BCL-2 reconocida por dmLD3.
Mantenidas unidas por esta interacción espontánea proteína-proteína (de ahí el «PPI» en su nombre), la CAR permanece intacta y funcional hasta que el venetoclax interrumpe esa interacción. En ese momento, los dominios dmLD3 y BCL-2 se separan y la CAR se descompone, apagando las luces de la célula CAR-T. Cuando se retira el venetoclax, la CAR se vuelve a ensamblar y las células CAR-T vuelven a matar las células cancerosas.
«A diferencia de los diseños controlables de CAR anteriores, nuestro sistema utiliza solo componentes proteicos humanos y un fármaco aprobado clínicamente y no inmunosupresor para interrumpir directamente la unión de las células tumorales a las células CAR-T», dijo Giordano Attianese. «Debido a que el interruptor actúa a nivel de contacto célula-célula en lugar de dentro de la célula, por ejemplo, bloqueando la señalización, degradando los componentes de la CAR o induciendo la muerte celular, ofrece un perfil de seguridad mejorado y permite el control de las células CAR-T sin necesidad de sacrificarlas, preservándolas así para un tratamiento continuo.»
Esta capacidad de controlar la actividad de las células CAR-T también podría ayudar a mitigar un fenómeno conocido como «agotamiento» de las células T, que explica el fracaso de muchas inmunoterapias basadas en células T. Causado por la estimulación continua y no productiva de las células T en el microambiente inmunosupresor de los tumores, el agotamiento empuja a las células T a un estado funcionalmente lento en el que son incapaces de matar sus células objetivo. Estudios previos han demostrado que dar a las células CAR-T períodos de descanso entre brotes de ataque tumoral activo puede revertir las alteraciones genómicas que impulsan el agotamiento y aumentar su eficacia funcional. Las células DROP-CAR-T son muy adecuadas para esta estrategia.
Dado que el fármaco necesario para controlar las DROP-CAR ya está aprobado para la terapia contra el cáncer, Irving, Giordano Attianese y sus colegas sugieren que su sistema CAR-T está en una posición única para la evaluación clínica.
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Después de casi 40 años de investigación sobre cómo la bacteria Listeria manipula nuestras células y combate nuestro sistema inmunológico para causar listeriosis, Daniel Portnoy y sus colegas han descubierto una forma de convertir a la bacteria en un potente estimulante del sistema inmunológico, y una posible arma contra el cáncer.
Hace tres años, Portnoy cofundó una empresa emergente, Laguna Biotherapeutics, que trabajó con científicos de su laboratorio en la Universidad de California, Berkeley, para eliminar la capacidad de la bacteria de causar enfermedades, al tiempo que conservaba su capacidad para aumentar la producción de un tipo de célula del sistema inmunológico asociada con una mayor supervivencia en pacientes con cáncer. Estas células, llamadas células T gamma delta, son células de propósito general que eliminan las células cancerosas o cualquier célula infectada por un patógeno, como bacterias, virus u hongos.
Laguna Bio pronto solicitará la autorización de la FDA para evaluar la terapia en niños con leucemia que han recibido trasplantes de médula ósea no compatibles. Los médicos del Centro Médico de la Universidad de Stanford esperan que la Listeria modificada genéticamente impulse las células T gamma delta en pacientes pediátricos y les ayude a evitar la enfermedad de injerto contra huésped, combatir infecciones potencialmente mortales que se aprovechan del sistema inmunológico comprometido del paciente trasplantado y prevenir la recurrencia del cáncer.
Portnoy y sus colegas prevén una aplicación más amplia de esta terapia con Listeria, que es única entre las terapias contra el cáncer al estimular el sistema inmunológico innato del organismo para eliminar esencialmente cualquier célula que emita una señal de socorro que indique que ha sido comprometida. Las inmunoterapias actuales para el cáncer suelen activar el sistema inmunológico «adaptativo», potenciando las células que reconocen y matan las células cancerosas.
«El problema es que los tumores son un entorno supresor, por lo que el sistema inmunológico ni siquiera está funcionando», explicó Portnoy, profesor de biología molecular y celular y de biología vegetal y microbiana en la UC Berkeley. «Hay muchos intentos de intentar reactivar el sistema inmunológico, como el uso de inhibidores de puntos de control, que se desarrollaron originalmente en la UC Berkeley. La idea es algo similar con la Listeria: la Listeria en sí misma se considera extraña e induce una respuesta inmunitaria innata, lo que permite al organismo superar la supresión».
A finales del año pasado, Portnoy y sus colaboradores de Berkeley y Laguna Bio publicaron los detalles del uso exitoso de la terapia con Listeria atenuada en ratones en la revista mBio, una publicación de la Sociedad Americana de Microbiología. En otro estudio publicado el año pasado en el servidor de preimpresión BioRxiv, informaron que la Listeria también puede ser modificada genéticamente para potenciar otro tipo de célula inmunitaria innata, la célula T invariante asociada a la mucosa, o MAIT, que ayuda a defenderse de las infecciones y posiblemente del cáncer.
«Lo que estamos haciendo se basa en décadas de literatura, siendo el trabajo del Dr. Portnoy el más importante, que demuestra que la Listeria genera una respuesta inmunitaria realmente única», dijo Jonathan Kotula, CEO de Laguna Bio. «Creemos que si quieres generar una respuesta inmunitaria integral, necesitas orquestar cuidadosamente todo el sistema inmunológico. Y la Listeria atenuada parece estar haciéndolo».
Escape del fagosoma
Listeria monocytogenes es un patógeno transmitido por los alimentos que causa enfermedades gastrointestinales y fiebre en algunas personas, pero que ocasionalmente se extiende desde los intestinos hasta provocar sepsis o meningitis mortales. Los investigadores han documentado cómo, tras la infección, las bacterias son engullidas por células fagocíticas, donde son capturadas por un orgánulo llamado fagosoma que digiere a los invasores. Pero Portnoy demostró hace casi 40 años que, antes de que eso pueda ocurrir, las bacterias escapan del fagosoma y se establecen en el interior de la célula, ocultándose del sistema inmunológico del huésped hasta que se reproducen y se propagan para infectar nuevas células.
Aunque la Listeria puede ocultarse del sistema inmunológico, sí desencadena el sistema inmunológico adaptativo para producir las llamadas células T citotóxicas, o células T CD8, que pueden matar a las células infectadas por Listeria. En la década de 2000, Portnoy se asoció con una empresa llamada Aduro Biotech para desarrollar un tratamiento contra el cáncer utilizando Listeria modificada genéticamente para expresar antígenos contra el cáncer diseñados para inducir al sistema inmunológico adaptativo a atacar también un tumor específico.
Primero tuvo que construir una versión de Listeria que no enfermara a las personas, lo que hizo eliminando dos genes necesarios para que las bacterias salieran de una célula y se propagaran. Normalmente, las bacterias hacen esto secuestrando la actina del huésped, una proteína del citoesqueleto de la célula, y utilizándola para construir protrusiones en forma de dedo, que son internalizadas por las células vecinas.
«Descubrimos que una cepa que era incapaz de nucleación de actina aún entraría en el citosol de las células, aún crecería e induciría una potente respuesta inmunitaria, pero como no se propaga, es mil veces menos virulenta», dijo Portnoy.
Aduro combinó esta cepa, denominada LADD (Listeria atenuada doblemente eliminada), con un antígeno contra el cáncer y la utilizó para tratar a casi 1.000 pacientes con cáncer de páncreas y mesotelioma. Pero la terapia, esencialmente una vacuna contra el cáncer, no funcionó tan bien en humanos como en ratones, en parte porque los humanos no lograron montar una robusta respuesta de células T citotóxicas como los ratones. Aduro finalmente detuvo los ensayos y se fusionó con otra empresa en 2020.
Una observación de sus colegas en Aduro hizo que Portnoy pensara en utilizar la Listeria como un potenciador general del sistema inmunológico. Observaron que en las personas, la Listeria no solo inducía células T citotóxicas, sino también otras células T del sistema inmunológico innato, que pueden atacar a otros patógenos, no solo a la Listeria. Tras los decepcionantes resultados con la terapia LADD, decidió seguir este nuevo enfoque.
La terapia de Laguna Bio es una mejora con respecto a LADD, ya que se han eliminado dos genes adicionales para que sea aún más segura en humanos. Denominada QUAIL (Listeria intracelular cuádruplemente atenuada), la cepa carece de dos enzimas, descubiertas por Portnoy y su ex alumna de posgrado Rafael Rivera Lugo, necesarias para sintetizar cofactores nutricionales esenciales derivados de la riboflavina, o vitamina B2. Estos cofactores, conocidos como FMN y FAD, están disponibles en el interior de las células, lo que hace que las propias enzimas de las bacterias sean innecesarias. Pero los cofactores no están disponibles fuera de la célula, por lo que la Listeria cuádruplemente atenuada no puede crecer extracelularmente. En esencia, Portnoy convirtió a la Listeria de un patógeno que puede crecer tanto dentro como fuera de las células a uno que está restringido al entorno intracelular.
«Dijimos: ‘Oh, Dios mío, esta cepa cumple los criterios que estábamos buscando’, una mutante de Listeria que puede crecer dentro de las células, pero no fuera de ellas», dijo Portnoy. «Tenemos una cepa que no puede crecer en la sangre, no puede crecer en el intestino, no crece en la vesícula biliar, todos estos son sitios de crecimiento extracelulares, pero crece dentro de las células. Así que esa es la nueva cepa más segura, QUAIL. Estamos muy entusiasmados con eso».
El estudio publicado recientemente establece la seguridad de la terapia en ratones y confirma que QUAIL conserva una potencia equivalente a LADD. Debido a su incapacidad para crecer fuera de las células, QUAIL, a diferencia de LADD, no puede crecer en los puertos e implantes que se utilizan a menudo para tratar a pacientes con cáncer.
Una de las cosas que los ensayos humanos de Aduro mostraron es que LADD, si bien no producía mucho impulso en las células T citotóxicas del sistema inmunológico adaptativo, sí inducía células T gamma delta del sistema inmunológico innato. Desde esos ensayos de Aduro, se ha demostrado que las células T gamma delta atacan y matan a las células cancerosas por sí mismas, así como producen citocinas que aceleran una serie de células inmunitarias de propósito general, como los macrófagos y las células asesinas naturales (NK), para combatir la infección y el cáncer. QUAIL podría potenciar potencialmente esas células T gamma delta en los pacientes.
«Teniendo en cuenta todo el conjunto de datos que existía antes de Aduro, nos permitió seguir adelante con este plan que creo que es realmente único en el sentido de que está informado por datos humanos sólidos», dijo Kotula.
En los ensayos iniciales en pacientes pediátricos con leucemia, Laguna Bio planea utilizar QUAIL directamente para provocar una respuesta de las células T gamma delta. La idea es que las células T combatan la infección, el rechazo y la recurrencia matando directamente a las células leucémicas en un paciente donde las células T del sistema inmunológico adaptativo han sido suprimidas para prevenir el rechazo del trasplante.
Si QUAIL resulta segura y eficaz en los ensayos de Stanford, Kotula prevé tratamientos para otras enfermedades, como el mieloma múltiple, los linfomas, el neuroblastoma, los sarcomas y varios tumores sólidos, que han demostrado responder a un aumento de las células T gamma delta. La terapia también podría funcionar de forma profiláctica como vacuna contra enfermedades como la malaria, la tuberculosis y las infecciones virales latentes causadas por patógenos intracelulares.
«Revitalicemos el sistema inmunológico, centrándonos inicialmente en los cánceres donde solo esa revitalización, las células T gamma delta, ha demostrado ser prometedora en términos de eficacia contra la enfermedad», dijo Kotula. «Luego, una vez que tengas esa revitalización, siempre es útil dirigirla a algún lugar».
«Creo que esto puede ser parte de una amplia gama de terapias y una pieza de un régimen de tratamiento que encaje bien con la forma en que se administran hoy en día muchas inmunoterapias. Realmente funciona bien y complementa muchos de los fármacos de inmunoterapia ya aprobados».
El trabajo fue apoyado por Laguna Bio y los Institutos Nacionales de la Salud. Los co-primeros autores del artículo de mBio son las estudiantes de posgrado Victoria Chevée y Rafael Rivera-Lugo y la investigadora postdoctoral Mariya Lobanovska. Otros coautores son Leslie Güereca, Ying Feng, Jesse Garcia Castillo y Andrea Anaya-Sanchez de la UC Berkeley, Austin Huckins y Jonathan Hardy de la Universidad Estatal de Michigan, y Edward Lemmens, Chris Rae, Russell Carrington y Kotula de Laguna Biotherapeutics.
Científicos del Wistar Institute han combinado una prometedora terapia contra el cáncer con una molécula que se dirige específicamente a los tumores, con el objetivo de mejorar la eficacia del tratamiento. Este nuevo enfoque podría permitir la administración de dosis más altas directamente al tumor, al tiempo que se reducen los efectos secundarios en los tejidos sanos.
Un inhibidor de la Aurora quinasa A (AURKA) se considera una molécula sintética letal en la terapia contra el cáncer, pero el problema es que no se puede administrar en dosis suficientemente altas, ya que comenzaría a afectar también a las células normales, causando toxicidad. Al utilizar este enfoque de focalización del cáncer, podemos dirigir esta molécula, que ya está en uso clínico, a las células cancerosas, aumentando su exposición dentro del tumor.
Joseph Salvino, Ph.D., coautor
Salvino es profesor del Programa de Oncogénesis Molecular y Celular en el Ellen y Ronald Caplan Cancer Center, y director científico de la Unidad de Cribado Molecular y Expresión de Proteínas del Wistar.
La nueva molécula quimérica, creada como si fueran piezas de LEGO, une dos moléculas existentes para formar lo que se conoce como un conjugado de fármacos de molécula pequeña. Una mitad de este conjugado es un inhibidor de la Aurora quinasa A (AURKA), que actúa bloqueando una proteína que controla la división celular y promueve el crecimiento tumoral. Si bien esta molécula ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos, también ha provocado efectos secundarios tóxicos que han limitado su uso. La otra mitad es una molécula que se une a una proteína llamada HSP90, que las células cancerosas producen para sobrevivir al estrés. Al dirigirse a HSP90, presente en altas concentraciones en las células cancerosas, los investigadores esperan concentrar el compuesto dentro del tumor, priorizando su acción sobre los tejidos sanos.
En un estudio de prueba de concepto, demostraron que la nueva molécula quimérica se une con éxito tanto a las proteínas AURKA como a HSP90. Cuando los investigadores la probaron en muestras de células de varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de cabeza y cuello, pulmón y melanoma, descubrieron que detenía la división y replicación de las células cancerosas, provocando finalmente su muerte.
Posteriormente, los investigadores probaron la nueva molécula quimérica en modelos animales preclínicos. Observaron que se concentraba dentro de los tumores a niveles hasta 10 veces mayores que cuando se utilizaba el inhibidor de AURKA original por sí solo. El compuesto también permaneció en el tumor durante más tiempo, permaneciendo activo 24 horas después de la inyección, mientras que el inhibidor original ya no era detectable. Además, el compuesto fue bien tolerado en los modelos preclínicos, sin mostrar toxicidad significativa.
Cuando los investigadores combinaron la nueva molécula con otro fármaco contra el cáncer, un inhibidor de WEE1, la combinación resultó aún más eficaz para controlar el crecimiento tumoral.
«Cuando los fármacos fallan en la clínica, el 50% de las veces se debe a una exposición deficiente en el tumor, debido a problemas farmacocinéticos», explicó Salvino, refiriéndose a la capacidad del cuerpo para absorber o interactuar con un fármaco. «Nuestro enfoque consiste en tomar un compuesto existente y mejorar sus propiedades farmacocinéticas, potenciando su exposición en el tumor.»
Además de los cánceres probados en el estudio inicial, el nuevo compuesto podría tener una amplia aplicación en muchos otros tipos de cáncer, añadió.
Los investigadores planean ahora aplicar su enfoque a diferentes moléculas y tipos de cáncer. También buscan desarrollar una formulación oral de la nueva molécula quimérica.
Fuente:
Referencia del diario:
Nguyen, T. T., et al. (2026). NN-01-195, a novel conjugate of HSP90 and AURKA inhibitors, effectively targets solid tumors. Molecular Cancer Therapeutics. DOI: 10.1158/1535-7163.mct-25-0857. https://aacrjournals.org/mct/article/doi/10.1158/1535-7163.MCT-25-0857/771952/NN-01-195-a-novel-conjugate-of-HSP90-and-AURKA
El microbiólogo John van der Oost, de la Universidad y Centro de Investigación de Wageningen (WUR), ha recibido una beca ERC Proof of Concept para seguir desarrollando un prometedor enfoque basado en CRISPR para el tratamiento del cáncer. Con una financiación de 150.000 euros, él y el investigador Christian Südfeld dedicarán los próximos dieciocho meses a trabajar en un método para destruir las células cancerosas desde dentro, preservando en la medida de lo posible las células sanas.
Las células tumorales difieren de las células sanas en múltiples aspectos. Por ejemplo, carecen de marcadores químicos en sitios específicos del ADN que sí poseen las células sanas: los llamados grupos metilo. Estos son pequeños «etiquetas» en el ADN que ayudan a determinar qué genes están activos. En las células sanas, este patrón es relativamente estable, pero en las células tumorales se altera, provocando que la célula se descontrole. Los investigadores de Wageningen ahora pretenden aprovechar esta diferencia en la metilación para atacar las células tumorales utilizando una nueva y específica forma de edición del ADN.
La terapia propuesta se centra en una variante especial de la conocida herramienta de edición de ADN CRISPR-Cas9: ThermoCas9, descubierta originalmente en una bacteria de un compost en Wageningen. Esta enzima tiene una propiedad sorprendente: distingue entre el ADN con y sin grupos metilo. «Dado que algunas células tumorales tienen muchos menos grupos metilo en su ADN que las células sanas, constituyen un objetivo ideal para nuestra ThermoCas9», afirma John van der Oost, Profesor Emérito de Microbiología.
Apuntando al talón de Aquiles
En experimentos de laboratorio con células humanas, los investigadores ya han demostrado que su sistema CRISPR daña el ADN de las células cancerosas, pero no el de las células sanas. La siguiente fase se centrará en determinar si pueden aumentar este daño hasta el punto de que las células tumorales sucumban a él. «A veces, una pequeña cantidad de daño en el ADN conduce a una cicatriz que hace que el código genético sea ilegible», explica Van der Oost. «Si esto ocurre en genes esenciales para la supervivencia de la célula, puede provocar la muerte celular. Y cuanto más genes esenciales afectemos, mayor será la probabilidad de que la célula tumoral muera.»
Inicialmente, el proyecto se centra en el cáncer de hígado, un tipo de cáncer que se presta relativamente bien a las terapias genéticas experimentales. En los últimos años, se han desarrollado métodos para administrar proteínas y ADN —como los componentes de CRISPR— a las células hepáticas utilizando nanopartículas. «El hígado desempeña un papel clave en el procesamiento de residuos en nuestro organismo», afirma Van der Oost. «Las nanopartículas en el torrente sanguíneo se transportan de forma natural hasta allí para su descomposición.» Esto significa que llegan fácilmente a su destino. «Antes de que el hígado descomponga realmente las nanopartículas, CRISPR tiene tiempo para hacer su trabajo.»
Genéticamente complejo
La aplicación clínica de la terapia contra el cáncer basada en CRISPR aún está lejos. Además, la diferencia en la metilación entre las células sanas y cancerosas no es una cuestión simple de blanco o negro. Los tumores son genéticamente complejos. Algunos aún conservarán grupos metilo en ciertos sitios, mientras que las células sanas a veces pueden carecer de estas marcas químicas en partes de su ADN. Como resultado, es poco probable que la terapia afecte a todas las células cancerosas y también puede afectar a algunas células sanas. «Pero los tratamientos existentes, como la quimioterapia y la radioterapia, también dañan las células sanas», señala Van der Oost.
Además, el sistema CRISPR en sí mismo aún necesita ser perfeccionado. ThermoCas9 es naturalmente activo a altas temperaturas, alrededor de 60°C. Utilizando una estructura 3D obtenida recientemente, inteligencia artificial y evolución de laboratorio, los investigadores pretenden modificar la enzima para que funcione de manera óptima a la temperatura corporal.
Acerca del ERC Proof of Concept
El investigador postdoctoral Christian Südfeld, que realizó gran parte del trabajo preparatorio, dedicará los próximos dieciocho meses a optimizar aún más el sistema. El equipo también planea establecer colaboraciones con especialistas en cáncer, posiblemente incluyendo a investigadores del Instituto Holandés del Cáncer (NKI).
El ERC Proof of Concept es una prestigiosa beca complementaria del Consejo Europeo de Investigación para investigadores que ya tienen una beca ERC. La financiación PoC está diseñada para cerrar la brecha entre la investigación fundamental y la aplicación práctica. Este año, trece investigadores afiliados a instituciones de conocimiento holandesas recibieron esta financiación.
Un estudio realizado por el grupo del Mildred Scheel Early Career Center, liderado por el Dr. Mohamed Elgendy en la Facultad de Medicina de la TUD, ha proporcionado información fundamental sobre la biología del cáncer. Publicado en la prestigiosa revista Nature Communications, el estudio demuestra por primera vez que la proteína MCL1 no solo inhibe la muerte celular programada, sino que también desempeña un papel central en el metabolismo tumoral.
Los investigadores han logrado relacionar dos características clásicas del cáncer –la evasión de la apoptosis (una forma de muerte celular programada) y la desregulación del metabolismo energético– con un mecanismo molecular común.
El estudio se centra en la proteína MCL1, que se encuentra fuertemente sobreexpresada en muchos tipos de tumores y que anteriormente se consideraba principalmente un factor antiapoptótico de la familia de proteínas Bcl-2. Los investigadores de Dresde ahora demuestran que MCL1 influye directamente en el regulador metabólico central mTOR y, por lo tanto, controla la bioenergética de las células cancerosas. Esta es la primera vez que se describe a MCL1 como un regulador activo de las vías de señalización y metabólicas centrales.
«Nuestros hallazgos muestran que MCL1 es mucho más que un simple factor de supervivencia para las células tumorales», afirma el Dr. Mohamed Elgendy. «La proteína interviene activamente en las vías de señalización del crecimiento y el metabolismo, vinculando así dos mecanismos fundamentales del cáncer.»
A nivel mecanístico, el equipo identificó una conexión funcional directa entre MCL1 y el complejo mTORC1 en varios modelos de cáncer. Esta vía de señalización recién descubierta amplía fundamentalmente la comprensión actual del papel de MCL1 y abre nuevas perspectivas terapéuticas.
Además de los análisis genéticos, el estudio también investigó el efecto de los inhibidores de MCL1, que actualmente se están desarrollando clínicamente como prometedoras nuevas terapias contra el cáncer. El estudio demostró que estos agentes también inhiben la señalización de mTOR, un hallazgo de gran relevancia clínica, ya que los inhibidores de mTOR ya se utilizan habitualmente en la terapia contra el cáncer.
Otro hallazgo particularmente significativo es la resolución de un problema previamente sin resolver: varios ensayos clínicos con inhibidores de MCL1 tuvieron que ser interrumpidos debido a graves efectos secundarios cardiotóxicos. Los investigadores de Dresde identificaron por primera vez el mecanismo molecular subyacente y, basándose en él, desarrollaron un enfoque dietético que puede reducir significativamente la toxicidad cardíaca. Este efecto protector se confirmó en un innovador modelo de ratón humanizado.
«Este trabajo representa un avance significativo en nuestra comprensión de la base molecular del cáncer», afirma la Prof.ª Esther Troost, Decana de la Facultad de Medicina Carl Gustav Carus de la TU Dresden. «Esta publicación de alto rango, con un enorme potencial clínico, demuestra una vez más que el apoyo específico a científicos jóvenes destacados, como el que se lleva a cabo en el Mildred Scheel Center for Young Scientists, es un requisito previo para las innovaciones y la terapia contra el cáncer del mañana.»
El Prof. Uwe Platzbecker, Director Médico del Hospital Universitario de Dresde, añade: «Este destacado trabajo de investigación ejemplifica cómo la excelente investigación básica puede generar beneficios directos para nuestros pacientes con cáncer. Desde una perspectiva clínica, es especialmente significativo la solución al problema de la cardiotoxicidad de los inhibidores de MCL1. La identificación del mecanismo subyacente y el desarrollo de un enfoque dietético protector pueden ahora allanar el camino para terapias más seguras.»
El estudio es el resultado de una colaboración interdisciplinaria entre varios grupos e instituciones de investigación. El grupo de trabajo del Dr. Mohamed Elgendy en Dresde actuó como socio principal y contó con el apoyo de expertos de institutos asociados nacionales e internacionales en la República Checa, Austria e Italia.
La importancia del trabajo también fue reconocida por los editores de la revista Nature Communications: la publicación fue seleccionada como uno de los estudios de investigación destacados sobre cáncer en el sitio web «Editors’ Highlights», que presenta los 50 mejores estudios publicados actualmente en este campo.
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