El microbiólogo John van der Oost, de la Universidad y Centro de Investigación de Wageningen (WUR), ha recibido una beca ERC Proof of Concept para seguir desarrollando un prometedor enfoque basado en CRISPR para el tratamiento del cáncer. Con una financiación de 150.000 euros, él y el investigador Christian Südfeld dedicarán los próximos dieciocho meses a trabajar en un método para destruir las células cancerosas desde dentro, preservando en la medida de lo posible las células sanas.
Las células tumorales difieren de las células sanas en múltiples aspectos. Por ejemplo, carecen de marcadores químicos en sitios específicos del ADN que sí poseen las células sanas: los llamados grupos metilo. Estos son pequeños «etiquetas» en el ADN que ayudan a determinar qué genes están activos. En las células sanas, este patrón es relativamente estable, pero en las células tumorales se altera, provocando que la célula se descontrole. Los investigadores de Wageningen ahora pretenden aprovechar esta diferencia en la metilación para atacar las células tumorales utilizando una nueva y específica forma de edición del ADN.
La terapia propuesta se centra en una variante especial de la conocida herramienta de edición de ADN CRISPR-Cas9: ThermoCas9, descubierta originalmente en una bacteria de un compost en Wageningen. Esta enzima tiene una propiedad sorprendente: distingue entre el ADN con y sin grupos metilo. «Dado que algunas células tumorales tienen muchos menos grupos metilo en su ADN que las células sanas, constituyen un objetivo ideal para nuestra ThermoCas9», afirma John van der Oost, Profesor Emérito de Microbiología.
Apuntando al talón de Aquiles
En experimentos de laboratorio con células humanas, los investigadores ya han demostrado que su sistema CRISPR daña el ADN de las células cancerosas, pero no el de las células sanas. La siguiente fase se centrará en determinar si pueden aumentar este daño hasta el punto de que las células tumorales sucumban a él. «A veces, una pequeña cantidad de daño en el ADN conduce a una cicatriz que hace que el código genético sea ilegible», explica Van der Oost. «Si esto ocurre en genes esenciales para la supervivencia de la célula, puede provocar la muerte celular. Y cuanto más genes esenciales afectemos, mayor será la probabilidad de que la célula tumoral muera.»
Inicialmente, el proyecto se centra en el cáncer de hígado, un tipo de cáncer que se presta relativamente bien a las terapias genéticas experimentales. En los últimos años, se han desarrollado métodos para administrar proteínas y ADN —como los componentes de CRISPR— a las células hepáticas utilizando nanopartículas. «El hígado desempeña un papel clave en el procesamiento de residuos en nuestro organismo», afirma Van der Oost. «Las nanopartículas en el torrente sanguíneo se transportan de forma natural hasta allí para su descomposición.» Esto significa que llegan fácilmente a su destino. «Antes de que el hígado descomponga realmente las nanopartículas, CRISPR tiene tiempo para hacer su trabajo.»
Genéticamente complejo
La aplicación clínica de la terapia contra el cáncer basada en CRISPR aún está lejos. Además, la diferencia en la metilación entre las células sanas y cancerosas no es una cuestión simple de blanco o negro. Los tumores son genéticamente complejos. Algunos aún conservarán grupos metilo en ciertos sitios, mientras que las células sanas a veces pueden carecer de estas marcas químicas en partes de su ADN. Como resultado, es poco probable que la terapia afecte a todas las células cancerosas y también puede afectar a algunas células sanas. «Pero los tratamientos existentes, como la quimioterapia y la radioterapia, también dañan las células sanas», señala Van der Oost.
Además, el sistema CRISPR en sí mismo aún necesita ser perfeccionado. ThermoCas9 es naturalmente activo a altas temperaturas, alrededor de 60°C. Utilizando una estructura 3D obtenida recientemente, inteligencia artificial y evolución de laboratorio, los investigadores pretenden modificar la enzima para que funcione de manera óptima a la temperatura corporal.
Acerca del ERC Proof of Concept
El investigador postdoctoral Christian Südfeld, que realizó gran parte del trabajo preparatorio, dedicará los próximos dieciocho meses a optimizar aún más el sistema. El equipo también planea establecer colaboraciones con especialistas en cáncer, posiblemente incluyendo a investigadores del Instituto Holandés del Cáncer (NKI).
El ERC Proof of Concept es una prestigiosa beca complementaria del Consejo Europeo de Investigación para investigadores que ya tienen una beca ERC. La financiación PoC está diseñada para cerrar la brecha entre la investigación fundamental y la aplicación práctica. Este año, trece investigadores afiliados a instituciones de conocimiento holandesas recibieron esta financiación.
