Un nuevo estudio de la LMU revela cómo las proteínas pueden funcionar de manera fiable incluso sin una estructura 3D estable, destacando la importancia crucial no solo de los motivos de secuencia cortos, sino también de las características químicas.
Muchas proteínas no solo están compuestas por componentes establemente plegados, sino que también contienen partes flexibles conocidas como regiones intrínsecamente desordenadas (RID). Estas regiones no forman una estructura tridimensional estable, pero desempeñan funciones clave en la célula. «Estas regiones desordenadas comprenden alrededor de un tercio de todas las estructuras proteicas. Recientemente, han recibido mucha atención, ya que se ha hecho evidente que participan en una gama particularmente variada de interacciones, son capaces de formar condensados biomoleculares y están involucradas en prácticamente todas las funciones celulares principales», explica el profesor Philipp Korber, líder del grupo en la Cátedra de Biología Molecular del Centro Biomédico de la LMU.
Estas regiones desordenadas han desconcertado durante mucho tiempo a los investigadores: sus secuencias lineales de aminoácidos a menudo apenas se conservan durante la evolución, a pesar de que su función permanece igual. Un nuevo estudio, publicado recientemente en la revista Nature Cell Biology, resuelve esta aparente contradicción. Según los autores, las variadas combinaciones de dos propiedades son decisivas: la secuencia lineal de aminoácidos de tramos cortos (motivos) y las características químicas de la región más amplia en su conjunto.
Segmentos flexibles con un papel crucial
Para su trabajo, los investigadores de la LMU Munich, la Universidad Técnica de Munich (TUM), Helmholtz Munich y la Universidad de Washington en St. Louis investigaron un segmento proteico desordenado esencial de la proteína de levadura Abf1. Utilizando este sistema modelo fácil de manipular, experimentaron sistemáticamente con más de 150 variantes de Abf1 para ver qué secuencias modificadas y, en algunos casos, recién diseñadas podían reemplazar la función del segmento natural. Sus resultados mostraron que los motivos de unión cortos desempeñan un papel importante, es decir, pequeños segmentos de secuencia lineal que permiten contactos moleculares muy específicos. Otra contribución importante, descubrieron, proviene del contexto químico general, como la cantidad de cargas negativas y los aminoácidos solubles en agua o poco solubles dentro de la región desordenada. Es la interacción de estos dos aspectos –los motivos lineales y el contexto químico más amplio– lo que determina si la región proteica es funcional.
«Las regiones intrínsecamente desordenadas parecen contradictorias a primera vista: son biológicamente muy importantes, pero a menudo no se explican suficientemente por las comparaciones clásicas de secuencias», afirma Korber, quien dirigió el estudio junto con Alex Holehouse, profesor de Bioquímica y Biofísica Molecular en la Universidad de Washington. «Nuestros resultados muestran que su función no depende de un plano lineal conservado, sino de la interacción variable de diferentes proporciones de motivos de secuencia lineales y características fisicoquímicas».
Cuando la química equilibra la ausencia de un motivo
Particularmente sorprendente fue un hallazgo que es relevante más allá del sistema modelo específico: un motivo de unión que es indispensable en la región proteica naturalmente evolucionada puede volverse prescindible en ciertas condiciones. Esto se debe a que las características químicas del contexto de secuencia circundante pueden modificarse de tal manera que equilibren la pérdida de función. Por el contrario, no es suficiente simplemente retener la composición aproximada de una región cuando el motivo crítico se destruye o el contexto químico es desfavorable. El estudio demuestra así que las RID operan en una especie de paisaje funcional en el que varias soluciones moleculares pueden conducir al mismo resultado.
«Esto amplía enormemente el espacio de posibles secuencias funcionales», señala Korber. «La evolución de las regiones intrínsecamente desordenadas puede utilizar claramente diversas estrategias moleculares y aún así mantener la misma función biológica. Esto nos ayuda a comprender por qué estas regiones proteicas pueden ser tan variables en el curso de la evolución sin perder su función».
Nuevas perspectivas para la biología evolutiva y la medicina
El trabajo proporciona así un marco general para comprender mejor la evolución de las regiones proteicas desordenadas. Al mismo tiempo, abre nuevas perspectivas para la investigación biomédica. Muchos cambios relevantes para la enfermedad afectan a estos segmentos proteicos flexibles, cuya importancia ha sido difícil de evaluar hasta la fecha. Si su función surge no solo de una secuencia exacta, sino de una interacción de motivos y características químicas, esto podría ayudar a los investigadores a interpretar mejor las mutaciones en el futuro y a diseñar proteínas sintéticas de manera más específica.
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