Tag:

Cell

Salud

Tuberculosis: Nueva técnica analiza células individuales para entender la infección

by Editora de Salud
written by Editora de Salud

Investigadores del King’s College London y la Universidad de Surrey han desarrollado una nueva técnica para medir el contenido de células humanas individuales infectadas con bacterias que modelan la tuberculosis, revelando cambios biológicos que los análisis convencionales no podrían detectar.

Utilizando este nuevo método, los investigadores han demostrado cómo las bacterias utilizadas para modelar la infección por tuberculosis (TB) influyen en el metabolismo de las células humanas. Estos hallazgos podrían ayudar a comprender por qué algunas células humanas son vulnerables a la infección mientras que otras permanecen sin infectar.

En esta investigación, hemos llevado al límite los límites de detección para observar las diferencias en el metabolismo de células individuales infectadas y no infectadas. Estas células tienen, en promedio, 10 micrómetros de diámetro y un volumen de menos de un picolitro, ¡100 millones de veces más pequeño que el volumen de una gota de lluvia!

Abigail Cook, estudiante de doctorado en la Universidad de Surrey y King’s College London, y autora principal del estudio.

La tuberculosis sigue siendo la principal causa de muerte por un único agente infeccioso en el mundo, causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. Estas bacterias residen principalmente en células inmunitarias llamadas macrófagos, las mismas células diseñadas para destruir patógenos. Sin embargo, no todos los macrófagos se infectan. Comprender por qué algunas células nunca se infectan y por qué otras son más susceptibles podría conducir a nuevas terapias para tratar la tuberculosis.

Observando la ‘huella metabólica’ de cada célula

El estudio, publicado en Analytical Chemistry, se centró en desarrollar métodos lo suficientemente sensibles para medir las diminutas concentraciones de subproductos metabólicos en células humanas individuales. Esto se logra seleccionando una sola célula bajo un microscopio y analizándola utilizando una técnica conocida como ‘cromatografía líquida-espectrometría de masas’ (LC-MS). Este enfoque permite a los investigadores generar una ‘huella metabólica’, un patrón único que puede describir los procesos que ocurren dentro de la célula.

Hasta ahora, la mayoría de los métodos han analizado mezclas masivas de células humanas juntas o han clasificado las células en grupos, lo que imposibilita observar cómo las células afectan a sus vecinas. Con este nuevo método, los investigadores pueden usar un microscopio para seleccionar y estudiar individualmente macrófagos infectados y no infectados, manteniendo su estado natural y preservando el conocimiento de su ubicación. Esto les permite identificar diferencias entre estas células que antes eran imposibles de detectar.

La técnica también se puede utilizar para mapear la ubicación de las células en relación con sus vecinas. Esto podría allanar el camino para estudios sobre cómo las células se comunican con su entorno y si las células infectadas envían señales de advertencia a las células no infectadas sobre la infección.

Estas perspectivas podrían ayudar a descubrir los mecanismos subyacentes a la infección y la resistencia antimicrobiana, y potencialmente guiar el desarrollo de nuevos tratamientos.

La profesora Melanie Bailey, profesora de Ciencias Físicas de la Vida en el King’s College London y autora principal del estudio, dijo: «Estamos muy entusiasmadas con este nuevo enfoque porque, por primera vez, nos permite relacionar las características visibles de una célula con su química detallada. Ahora estamos utilizando este enfoque para ayudar a los investigadores a responder muchas otras preguntas biológicas clave que abarcan desde la tuberculosis hasta otras infecciones bacterianas, virales y fúngicas, hasta el cáncer y para mejorar nuestra comprensión de cómo las células se comunican entre sí».

El Dr. Dany Beste, profesor sénior de metabolismo microbiano en la Universidad de Surrey y coautor del estudio, dijo: «Esta investigación es un gran ejemplo de la importancia de la colaboración entre biólogos y químicos. Si bien cada uno de nosotros se especializa en su propio campo, trabajar estrechamente juntos nos ha permitido abordar preguntas que ninguno de los dos podría abordar por sí solo».

El equipo continuará ahora la investigación en las instalaciones SEISMIC, con sede en el King’s College London, que se especializa en estudios de células individuales.

Este estudio fue apoyado por el Colegio Doctoral de la Universidad de Surrey, Yokogawa Electric Corporation y subvenciones del Consejo de Investigación en Ingeniería y Ciencias Físicas (EPSRC) y el Consejo de Investigación en Biotecnología y Ciencias Biológicas (BBSRC).

Fuente:

Referencia del diario:

Cook, A., et al. (2026). Comparison of Liquid Chromatography- and Nano-Electrospray Ionization-Mass Spectrometry Approaches for Single-Cell Metabolomics. Analytical Chemistry. DOI: 10.1021/acs.analchem.5c06318. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.5c06318

0 comments
0 FacebookTwitterPinterestLinkedinEmail
Salud

Nanopartículas Revitalizan Células Inmunes Contra el Cáncer Sólido

by Editora de Salud
written by Editora de Salud

Ingenieros de la Universidad de Pensilvania han desarrollado un nuevo tipo de nanopartícula lipídica (LNP) que podría convertirse en una inmunoterapia universal para los cánceres que forman tumores sólidos, incluyendo variantes comunes como los cánceres de mama, hígado y colon.

Uno de los mayores desafíos en inmunoterapia es el agotamiento de las células T, los glóbulos blancos responsables de detectar y destruir las células cancerosas. Muchos tumores producen una enzima llamada IDO que disminuye la actividad inmunitaria. Con el tiempo, la exposición al duro entorno dentro de los tumores debilita aún más a las células T.

Las nuevas partículas contrarrestan ambos efectos a la vez. Al administrar un fármaco que bloquea la IDO junto con un ARNm que instruye a las células para que produzcan una proteína activadora del sistema inmunológico, las nanopartículas diseñadas revitalizan las células T agotadas, permitiéndoles atacar los tumores sin la necesidad de ajustes específicos para cada paciente, costosos y que consumen mucho tiempo.

En modelos animales de cáncer de colon, el enfoque eliminó tumores establecidos y protegió contra la recurrencia, lo que sugiere que el sistema inmunológico desarrolló una memoria duradera de las células cancerosas, incluso aunque la terapia no se dirigiera directamente a marcadores específicos del tumor.

«Tradicionalmente, las inmunoterapias han sido muy específicas», afirma Michael J. Mitchell, profesor asociado de Bioingeniería (BE) y autor principal de un estudio en Nature Nanotechnology que describe las partículas. «Este enfoque más general funciona simplemente revitalizando las células T, cuyo agotamiento ha sido un cuello de botella para el desarrollo de inmunoterapias para tumores sólidos».

Superando el agotamiento de las células T

Las células T son actores centrales en la defensa del organismo contra el cáncer. Cuando funcionan correctamente, patrullan los tejidos, identifican células anormales y las destruyen. Pero dentro de los tumores sólidos, ese sistema comienza a descomponerse.

Los tumores crean un entorno hostil que priva a las células inmunitarias de nutrientes y las inunda con señales supresoras. Con el tiempo, las células T expuestas al cáncer pierden su capacidad de proliferar, producir moléculas de señalización clave y matar células malignas, un estado conocido como agotamiento de las células T.

Si bien los tratamientos como la terapia CAR-T han demostrado un éxito notable contra ciertos cánceres de la sangre, han demostrado ser mucho menos eficaces contra los tumores que crecen dentro de los órganos. Incluso cuando las células T reconocen el cáncer, a menudo carecen de la energía metabólica y el soporte molecular necesarios para mantener un ataque eficaz.

Dentro de un tumor sólido, las células T son como coches que intentan conducir con un pie en el freno y casi sin combustible en el depósito. Estas partículas liberan el freno y reabastecen las células T al mismo tiempo.»

Qiangqiang Shi, investigador postdoctoral en BE y co-primer autor del estudio

Diseñando una nanopartícula de doble función

Tradicionalmente, las nanopartículas lipídicas han servido como vehículos de administración, transportando material genético a las células, donde esas instrucciones se traducen en proteínas que ayudan a combatir la enfermedad.

El equipo de la Universidad de Pensilvania adoptó un enfoque diferente. En lugar de simplemente empaquetar dos componentes separados, unieron químicamente un fármaco que inhibe la IDO supresora del sistema inmunológico a un componente clave de la LNP: el lípido ionizable, que ayuda a la partícula a entrar en las células y liberar su carga.

Si bien otros investigadores han unido fármacos similares a componentes de la LNP, como el colesterol, este es el primer informe de uno conjugado al propio lípido ionizable. «Al construir el fármaco directamente en el lípido, creamos un sistema terapéutico único y unificado», afirma Jinjin Wang, investigador postdoctoral en BE y coautor del estudio. «El lípido no solo ayuda a administrar una terapia, sino que también se convierte en parte de la terapia».

El resultado es una nanopartícula lipídica «profármaco», o pLNP, que libera un fármaco bloqueador de la IDO dentro del tumor al tiempo que instruye a las propias células del tumor para que produzcan interleucina-12 (IL-12), una potente proteína estimulante del sistema inmunológico.

Las pruebas exhaustivas confirmaron que simplemente mezclar las dos terapias no era suficiente. «Probamos siete grupos de control diferentes», añade Hannah Geisler, estudiante de doctorado en BE y coautora del estudio. «Poner ambos componentes en una sola partícula produjo una respuesta inmunitaria mucho más fuerte que administrarlos por separado».

Prometedores resultados preclínicos

Si bien las pLNP aún no se han probado en humanos, los investigadores demostraron resultados prometedores en el laboratorio. En las células cancerosas, las pLNP desencadenaron una producción mucho mayor de IL-12, la proteína estimulante del sistema inmunológico, que las nanopartículas lipídicas convencionales.

En ratones, la nueva partícula no solo detuvo el crecimiento de los tumores de colon, sino que casi los eliminó en 30 días. Los ratones que recibieron solo uno de los componentes clave, el inhibidor de la IDO o el ARNm de la IL-12, mostraron solo un control parcial del tumor, lo que subraya la importancia de administrar ambas terapias en una sola partícula.

Los tumores tratados contenían un mayor número de células T «asesinas» CD8⁺, menos células T reguladoras inmunosupresoras y niveles más bajos de PD-1, un marcador del agotamiento de las células T, todos signos de una respuesta inmunitaria revitalizada. Los tumores previamente «fríos», que normalmente evaden la detección inmunitaria, se transformaron en tumores «calientes», inflamados y ricos en actividad inmunitaria.

Además, la inyección de pLNP directamente en los tumores resultó en una toxicidad mínima. En cambio, la administración intravenosa produjo una supresión moderada del tumor, pero también elevó los niveles de citocinas inflamatorias circulantes y los marcadores de estrés hepático, efectos secundarios asociados históricamente con la terapia con IL-12.

Quizás lo más sorprendente es que la respuesta inmunitaria se extendió más allá del tumor tratado. En ratones con tumores en ambos lados del cuerpo, la inyección de partículas en un tumor provocó la regresión del otro. Los ratones que habían eliminado sus tumores también resistieron el crecimiento tumoral.

«Estábamos apuntando a un tumor, pero vimos actividad inmunitaria en todo el cuerpo», dice Shi. «Eso nos dijo que el tratamiento no solo estaba actuando localmente, sino que estaba reentrenando el sistema inmunológico».

Próximos pasos

Aunque los hallazgos son alentadores, la terapia aún se encuentra en etapa preclínica. Los investigadores están explorando ahora formas de ampliar la versatilidad de la plataforma y mejorar su potencial de traslación.

Una vía implica probar ARNm inmunostimulantes adicionales más allá de la IL-12, ampliando el rango de señales inmunitarias que la partícula puede entregar. El equipo también está investigando nuevos enlaces químicos que respondan a diferentes características del microentorno tumoral, como la acidez, las enzimas o el estrés oxidativo, lo que permite ajustar la liberación del fármaco con mayor precisión.

Otro objetivo clave es mejorar la administración sistémica. Si bien la inyección intratumoral demostró ser muy eficaz con una toxicidad mínima, la administración intravenosa sigue siendo la vía clínica más común. Los investigadores están explorando formas de mejorar la focalización tumoral después de la inyección intravenosa, posiblemente agregando anticuerpos específicos del tumor para reducir la acumulación en el hígado y aumentar la administración a los tumores.

«Nuestra plataforma está diseñada para ser adaptable», afirma Mitchell. «Hemos demostrado que puede restaurar la función inmunitaria dentro de los tumores sólidos. El siguiente paso es refinarla y ampliarla para que pueda traducirse de forma segura y eficaz a la clínica».

Fuente:

University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science

Referencia del diario:

Shi, Q., et al. (2026). Prodrug-tethered lipid nanoparticles for synergistic messenger RNA cancer immunotherapy. Nature Nanotechnology. DOI: 10.1038/s41565-025-02102-z. https://www.nature.com/articles/s41565-025-02102-z

0 comments
0 FacebookTwitterPinterestLinkedinEmail
Tecnología

AlphaFold Database: Nuevas Predicciones de Complejos Proteicos

by Editor de Tecnologia
written by Editor de Tecnologia

Una nueva colaboración entre el Instituto Europeo de Bioinformática EMBL (EMBL-EBI), Google DeepMind, NVIDIA y la Universidad Nacional de Seúl ha puesto a disposición pública millones de estructuras de complejos proteicos predichas por inteligencia artificial a través de la base de datos AlphaFold. Para maximizar el impacto en la salud global, el conjunto de datos prioriza las proteínas importantes para comprender la salud y las enfermedades humanas. Se trata del conjunto de datos más grande de predicciones de complejos proteicos disponible actualmente.

Las proteínas son los componentes básicos de la vida. Interactúan para crear complejos proteicos que cumplen funciones biológicas. Al visualizar las interacciones proteicas, los científicos pueden descubrir los mecanismos moleculares que impulsan el comportamiento celular, identificar qué falla cuando alguien se enferma y desarrollar nuevos fármacos y terapias. Predecir la estructura de los complejos proteicos es extremadamente desafiante porque, en la naturaleza, las proteínas cambian de forma e interactúan de muchas maneras diferentes.

«La ciencia prospera gracias a la colaboración», afirmó Jo McEntyre, Directora Interina de EMBL-EBI. «Al poner a disposición del mundo este conjunto de datos fundamental de complejos proteicos, invitamos a los investigadores a probarlo, perfeccionarlo y ampliarlo para impulsar la próxima ola de descubrimientos biológicos».

Complejos proteicos para el impacto en la salud global

La última actualización de la base de datos AlphaFold abarca millones de homodímeros, complejos proteicos formados por dos proteínas idénticas. Se centra en 20 de las especies más estudiadas, incluidos los humanos, así como en la lista de patógenos bacterianos prioritarios de la Organización Mundial de la Salud. Este enfoque tiene como objetivo aportar un valor significativo e inmediato a los desafíos de la salud global.

«Al ampliar la base de datos AlphaFold para incluir complejos proteicos, estamos abordando una necesidad crítica expresada por la comunidad científica», dijo Anna Koivuniemi, Directora del Acelerador de Impacto de Google DeepMind. «Esperamos que, al reducir la barrera de estas predicciones complejas, podamos capacitar a los investigadores de todo el mundo para que persigan la próxima ola de descubrimientos que podrían mejorar la salud humana a escala global».

Experiencia científica y innovación técnica

La colaboración se basa en el sistema de inteligencia artificial AlphaFold de Google DeepMind, que, desde 2021, ha predicho con precisión la estructura de millones de proteínas. Para democratizar el acceso a las predicciones de AlphaFold, Google DeepMind y EMBL-EBI desarrollaron la base de datos AlphaFold, un recurso abierto al que cualquiera puede acceder. La base de datos cuenta con más de 3,4 millones de usuarios de 190 países.

A través de un diálogo continuo con la comunidad científica, surgió la clara necesidad de ampliar la base de datos AlphaFold para incluir complejos proteicos. En respuesta a esta necesidad, EMBL-EBI, Google DeepMind, NVIDIA y la Universidad Nacional de Seúl unieron sus fuerzas, aportando experiencia y recursos especializados para calcular e integrar millones de complejos proteicos en la base de datos AlphaFold.

La colaboración reunió una profunda experiencia biológica e innovaciones técnicas. NVIDIA y el Laboratorio Steinegger de la Universidad Nacional de Seúl desarrollaron la metodología, basada en el sistema de inteligencia artificial AlphaFold de Google DeepMind, incluyendo aceleraciones a los cálculos de alineación de múltiples secuencias y la inferencia de aprendizaje profundo. NVIDIA proporcionó una infraestructura de inteligencia artificial de vanguardia y amplió las canalizaciones de inferencia para superar las limitaciones que históricamente dificultaban este tipo de cálculos a gran escala. EMBL-EBI facilitó la colaboración al reunir a las demás partes y aportar experiencia en la gestión científica y de biodatos, así como en el análisis. Como defensora de la ciencia abierta, EMBL-EBI, junto con Google DeepMind, integró el nuevo conjunto de datos en la base de datos AlphaFold.

«La ambición de NVIDIA es contribuir constantemente con aceleraciones de órdenes de magnitud para las cargas de trabajo fundamentales de la biología digital, permitiendo lo que antes no era posible», dijo Anthony Costa, Director de Biología Digital de NVIDIA. «Este lanzamiento es un gran ejemplo de cómo la infraestructura y el software de inteligencia artificial pueden permitir escalas únicas de comprensión biológica».
«Al hacer que los complejos proteicos predichos sean accesibles a una escala sin precedentes, estamos iluminando un paisaje inexplorado de interacciones moleculares en todo el árbol de la vida», explicó Martin Steinegger, Profesor Asociado de la Universidad Nacional de Seúl.

Ciencia abierta a gran escala

Se necesita una combinación de infraestructura a escala de inteligencia artificial y un profundo conocimiento técnico para acelerar los flujos de trabajo complejos y generar predicciones de inteligencia artificial para complejos proteicos a esta escala. La colaboración alberga centralmente datos que, de otro modo, requerirían alrededor de 17 millones de horas de computación con GPU (unidad de procesamiento gráfico) para recrear.

Al realizar estos cálculos una sola vez y agregar la información a la base de datos AlphaFold, esta colaboración tiene como objetivo ayudar a democratizar el acceso a las predicciones de complejos proteicos. Permite a los científicos de todo el mundo investigar cómo interactúan las proteínas en el vasto universo de las proteínas y acelerar los descubrimientos que podrían conducir a nuevos medicamentos, nuevos productos y una comprensión más profunda de la vida misma.

Este es el primer paso en una ambición de agregar una amplia gama de predicciones de la estructura de complejos proteicos a la base de datos AlphaFold. La asociación ya ha calculado predicciones para 30 millones de complejos. De estos, 1,7 millones de predicciones de homodímeros de alta confianza se han agregado a la base de datos AlphaFold. Otros 18 millones son homodímeros de menor confianza, que están disponibles como una lista y para descarga masiva. El resto son heterodímeros, que se están analizando y evaluando actualmente. Se calcularán más predicciones de complejos proteicos y las predicciones de alta confianza se agregarán a la base de datos AlphaFold en los próximos meses. El trabajo se describe con más detalle en un preimpreso.

«El genoma humano tiene poco más de 20.000 proteínas diferentes. A pesar de este genoma relativamente pequeño, los seres humanos exhiben vías, procesos y regulaciones increíblemente complejos. Gran parte de esta complejidad surge de las interacciones intermoleculares entre proteínas, y con ligandos de moléculas pequeñas y ADN. Agregar interacciones homodiméricas proteína-proteína predichas a la base de datos AlphaFold es un primer paso hacia una descripción completa del interactoma humano, la base por la cual se describirá y comprenderá la biología humana. Esto tiene relevancia para el diseño de nuevas terapias, la comprensión de las interacciones huésped-patógeno y más. Hacer que estas estructuras sean accesibles a todos, permite a cada investigador del mundo construir sobre estos datos, acercándose un paso más a la predicción de la biología de la vida», dijo Dame Janet Thornton, Directora Emérita de EMBL-EBI.

Fuente:

Laboratorio Europeo de Biología Molecular

0 comments
0 FacebookTwitterPinterestLinkedinEmail
Salud

Tuberculosis: Descubren cómo se alimenta la bacteria y abren camino a nuevos fármacos

by Editora de Salud
written by Editora de Salud

Investigadores del Hospital Infantil SickKids han descubierto cómo se alimenta la bacteria que causa la tuberculosis durante una infección, proporcionando nuevos conocimientos sobre una de las enfermedades infecciosas más mortales del mundo.

El estudio, publicado en The EMBO Journal, presenta la primera estructura 3D detallada de una proteína llamada EtfD, que la bacteria Mycobacterium tuberculosis utiliza para extraer energía de los lípidos (grasas), junto con la primera prueba de laboratorio capaz de medir directamente su actividad. Estos avances ofrecen a los investigadores herramientas para iniciar la búsqueda de nuevos tratamientos dirigidos a esta vía metabólica esencial.

«Al proporcionar tanto un modelo estructural como un ensayo para EtfD, ahora tenemos las herramientas necesarias para abordar un sistema que ralentiza el tratamiento y ayuda a la bacteria a desarrollar resistencia a los antibióticos. Este es el primer paso para desarrollar regímenes de tratamiento más eficaces y más cortos para la tuberculosis», afirma el Dr. John Rubinstein, científico senior del programa de Medicina Molecular en SickKids y autor principal del estudio.

Cómo las bacterias de la tuberculosis convierten los lípidos en energía

La tuberculosis (TB), una infección que afecta principalmente a los pulmones, es la causa más común de muerte por enfermedad infecciosa en todo el mundo. Las cepas resistentes a los fármacos están aumentando, en parte debido a la capacidad de las bacterias de la tuberculosis para entrar en un estado latente y sobrevivir durante largos períodos en áreas ricas en lípidos que crean en los pulmones. Allí, las bacterias se alimentan de los lípidos de las células dañadas para obtener energía, volviéndose más tolerantes a cualquier antibiótico al que estén expuestas y más difíciles de eliminar.

Los largos cursos de medicación, que pueden durar entre seis meses y un año o más, combinados con efectos secundarios difíciles, pueden dificultar que los pacientes tomen sus medicamentos de forma constante.

Utilizando microscopía crioelectrónica de alta resolución en la Instalación de Imagen Biomédica a Nanoescala, el equipo de investigación liderado por Rubinstein y el primer autor Gautier Courbon produjo el primer modelo estructural de EtfD.

La estructura revela que EtfD actúa como un cable, transfiriendo la energía liberada por los lípidos descompuestos al sistema que utiliza la bacteria para producir trifosfato de adenosina (ATP), la molécula que impulsa su supervivencia durante la infección.

Hacia un tratamiento más eficaz contra la tuberculosis

Como parte del estudio, Courbon también desarrolló el primer ensayo bioquímico que puede medir la actividad de EtfD. Aunque EtfD se había propuesto previamente como un objetivo prometedor, incluidos los coautores Dres. Sabine Ehrt y Dirk Schnappinger de Weill Cornell Medicine, los investigadores carecían de una forma de medir su actividad.

«El ensayo finalmente nos permite ver EtfD en funcionamiento en tiempo real. Nos muestra cuándo esta vía similar a un cable está activa y cuándo está bloqueada, lo que es esencial para detectar inhibidores», afirma Courbon, candidato a doctor en el Laboratorio Rubinstein. «Saber cómo es EtfD a nivel atómico también nos ayuda a identificar dónde podría unirse un compuesto y cómo podríamos mejorar los posibles candidatos a fármacos».

Un trabajo colaborativo inicial con la Instalación de Descubrimiento de Fármacos SPARC pronto comenzará a probar bibliotecas de compuestos potenciales que podrían bloquear EtfD.

Con el ensayo y la estructura ahora disponibles para los equipos de investigación, este estudio destaca cómo la biología estructural y el programa de Medicina Molecular de SickKids están ayudando a sentar las bases para identificar compuestos que algún día podrían ayudar a acortar la duración del tratamiento.

«La tuberculosis ha estado con la humanidad durante miles de años. Con el aumento de las cepas resistentes a los fármacos, comprender y atacar sus estrategias de supervivencia es esencial si vamos a desarrollar la próxima generación de tratamientos contra la tuberculosis que brinden a los médicos las mejores herramientas posibles para apoyar a sus pacientes», añade Rubinstein.

Fuente:

The Hospital for Sick Children

0 comments
0 FacebookTwitterPinterestLinkedinEmail
Tecnología

Enzima PFK: Descubren Doble Función en la División Celular

by Editor de Tecnologia
written by Editor de Tecnologia

Una enzima metabólica estudiada durante más de siete décadas posee una segunda función oculta: puede desenrollar ARN y promover la progresión del ciclo celular, una función adicional a su papel en la producción de energía, según un nuevo estudio liderado por la Universidad de Surrey.

La fosfofructoquinasa (PFK) es la ‘guardiana’ de la glucólisis, la vía metabólica ancestral y evolutivamente conservada que descompone el azúcar para generar energía. En la levadura Saccharomyces cerevisiae, la PFK está compuesta por dos subunidades: Pfk1 (α) y Pfk2 (β). Si bien ambas se han entendido desde hace tiempo como socios metabólicos, el equipo de Surrey ha descubierto que Pfk2 posee una capacidad completamente separada. Se une a cientos de ARN mensajeros (ARNm) dentro de las células, desenrolla ARN de doble cadena corto en una dirección específica y promueve activamente la traducción de genes que impulsan la división celular.

Publicado en Nucleic Acids Research, el estudio muestra que sin Pfk2, las células de levadura crecen más lentamente, se vuelven significativamente más grandes y tienen dificultades para progresar de la fase G1 a la fase S del ciclo celular, un punto de transición crítico donde las células se comprometen con la división. Es crucial destacar que reintroducir una versión de Pfk2 que no puede realizar la glucólisis aún así revirtió estos defectos, confirmando que el papel de la enzima en la división celular es independiente de su función metabólica.

El profesor André Gerber, autor corresponsal del estudio de la Escuela de Ciencias de la Vida de la Universidad de Surrey, dijo:

«La fosfofructoquinasa se ha estudiado intensamente por su papel en el metabolismo desde la década de 1950. Lo que hemos descubierto es que una de sus subunidades, Pfk2, también funciona como un regulador de ARN que ayuda a coordinar cuándo las células se dividen. Esto no se trata de producción de energía; proponemos que la enzima actúa como un relé molecular, detectando el estado energético de la célula y utilizando esa información para decidir si promover el crecimiento.»

El equipo de investigación utilizó una combinación de secuenciación de ARN, ensayos bioquímicos (pruebas de laboratorio para estudiar el comportamiento molecular) y proteómica (análisis a gran escala de proteínas) para construir su caso. Identificaron más de 800 ARNm a los que se une Pfk2 en células vivas, muchos de los cuales codifican proteínas involucradas en el control del ciclo celular mitótico (el proceso por el cual una célula se divide en dos). Utilizando pruebas que utilizan señales de luz para rastrear hebras de ARN que se separan en tiempo real, el equipo de investigación demostró que Pfk2, pero no Pfk1, puede desenrollar moléculas de ARN de doble cadena cortas con una direccionalidad específica, una función normalmente asociada con enzimas helicasas de ARN dedicadas (proteínas especializadas cuyo trabajo principal es desenrollar ARN).

El perfilado de polisomas (una técnica que separa el contenido celular para revelar qué ARNm se están convirtiendo activamente en proteínas) reveló que en las células que carecen de Pfk2, los ARNm de reguladores críticos del ciclo celular, incluido el ciclina G1 CLN3 (una proteína que desencadena el inicio de la división celular) y la proteína de control del huso BUB3 (una proteína que asegura que los cromosomas se separen correctamente), se desplazaron drásticamente lejos de los ribosomas, lo que indica que ya no se estaban traduciendo eficientemente en proteínas. La proteómica confirmó niveles reducidos de proteínas del ciclo celular en mutantes de deleción de Pfk2 (células donde se elimina el gen que codifica Pfk).

El equipo propone un modelo de «interruptor de relé molecular». Cuando la energía celular es baja, la PFK adopta su estado enzimáticamente activo y se centra en la glucólisis. Cuando la energía es abundante, Pfk2 cambia a una forma de baja actividad que mejora su capacidad para unirse y desenrollar ARN, promoviendo la traducción (producción de proteínas a partir de instrucciones de ARN) de genes del ciclo celular y permitiendo la división celular. Esto crea un vínculo molecular directo entre el estado metabólico de una célula y su decisión de proliferar.

Waleed Albihlal, primer autor del estudio e investigador de la Universidad de Surrey, dijo:

«Durante décadas, la PFK se ha descrito en todos los libros de texto de bioquímica como una enzima unifuncional que actúa únicamente en la glucólisis. El descubrimiento de esta función dual de la PFK abre nuevas vías para avanzar en nuestro conocimiento de las funciones celulares críticas. Esto podría, por ejemplo, permitirnos comprender mejor las enfermedades que involucran una desregulación del ciclo celular y conducir al desarrollo de nuevas terapias. Además, este descubrimiento plantea una importante pregunta: ¿cuántas más funciones ocultas existen en otras enzimas que esperan ser descubiertas?»

La investigación fue financiada por el Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), Cancer Research UK y el Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC). Los colaboradores internacionales incluyeron equipos del Cancer Research UK Scotland Institute, la Universidad de Osnabrück, la Universidad de Basilea y la Universidad de Ulm.

Fuente:

Referencia del diario:

https://academic.oup.com/nar/article/54/5/gkag184/8516055

0 comments
0 FacebookTwitterPinterestLinkedinEmail
Tecnología

Telómeros y envejecimiento: Nueva herramienta predice longitud del ADN en biopsias

by Editor de Tecnologia
written by Editor de Tecnologia

Una nueva herramienta computacional es capaz de inferir cambios que ocurren en los extremos de los cromosomas, donde se aloja nuestro ADN. Lo hace detectando alteraciones estructurales en células y tejidos capturadas en imágenes de biopsias médicas rutinarias, según hallazgos publicados el 16 de marzo de 2026 en Cell Reports Methods.

Científicos del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute desarrollaron el modelo TLPath basándose en la hipótesis de que las modificaciones en la forma y estructura de las células y tejidos podrían utilizarse para predecir la longitud de las secciones repetitivas de ADN llamadas telómeros.

«Cada vez que el ADN se replica a medida que nuestras células crecen y se dividen, la parte al final del ADN no puede replicarse», explicó Sanju Sinha, PhD, asistente profesor del Programa de Metabolismo del Cáncer y Microambiente en Sanford Burnham Prebys.

«Esto sería un problema si nuestro ADN se degradara poco a poco desde el nacimiento, pero en cambio nuestras células evolucionaron una solución única: cubrir los extremos del ADN con regiones repetitivas llamadas telómeros que pueden acortarse en lugar de información genética más esencial.»

Sin embargo, los telómeros no son meros amortiguadores genéticos que se pueden descartar libremente. Si bien los científicos aún están determinando exactamente cómo estos protectores del ADN afectan el proceso de envejecimiento, las investigaciones han demostrado que la longitud de los telómeros está correlacionada con la edad cronológica de una persona a lo largo de su vida. Tras el seguimiento de los resultados de salud en grandes poblaciones, se descubrió que la longitud de los telómeros predice el riesgo de los pacientes de desarrollar enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento.

«Estábamos razonablemente seguros de que los telómeros juegan un papel importante a medida que las células envejecen, y sabíamos que el campo necesitaba más formas de estudiar este fenómeno para aprender cómo se puede tratar para beneficiar a los pacientes», afirmó Sinha.

El equipo de investigación obtuvo datos del Genotype-Tissue Expression Project, una importante iniciativa del Common Fund de los National Institutes of Health (NIH) que se lanzó en 2010 para crear un recurso para estudiar cómo los cambios heredados en los genes conducen a enfermedades comunes. Sinha y sus colegas pudieron entrenar su modelo computacional con escaneos de 5,263 portaobjetos de histopatología realizados a partir de muestras de biopsia rutinarias de 18 tipos de tejidos donados por 919 individuos.

«El conjunto de datos empareja estas imágenes de alta resolución con pruebas de laboratorio de la longitud de los telómeros, lo que nos permite entrenar a TLPath para encontrar características predictivas en las células y los tejidos», dijo Sinha. «Hay cientos de terabytes de datos de imágenes de este proyecto listos para ser estudiados con herramientas como TLPath, y no podríamos haber terminado nuestro proyecto sin que estos datos estuvieran disponibles para los investigadores.»

El modelo funciona segmentando cada portaobjetos de histopatología en un promedio de 1,387 fragmentos cuadrados. Cada fragmento, conocido como «patch», se examina para encontrar hasta 1,024 características estructurales. Al calcular un peso estadístico para cada característica en cada fragmento, el modelo compara una puntuación general para cada portaobjetos de histopatología con la longitud de los telómeros emparejada para aprender a predecir esta última a partir de la primera.

Después de entrenar a TLPath por separado en cada tipo de tejido, los científicos descubrieron que era capaz de predecir la longitud de los telómeros en muestras del Genotype-Tissue Expression Project que no habían sido incluidas en el conjunto de datos de entrenamiento.

«La clave de nuestro trabajo fue basarnos en los recientes avances en la visión artificial para portaobjetos de histopatología, que es la creación de modelos fundamentales», dijo Sinha. «Estos modelos no analizan píxeles discretos, sino que definen características de orden superior, algunas de las cuales pueden ser interpretadas por humanos, pero que pueden validarse por su poder predictivo.»

En las pruebas, TLPath tuvo más éxito en la predicción precisa de la longitud de los telómeros que basar la predicción únicamente en la edad de los pacientes cuando donaron sus muestras. Los científicos evaluaron aún más las capacidades de predicción del modelo demostrando que podía identificar diferencias en la longitud de los telómeros entre individuos de la misma edad cronológica.

«Esto abre nuevas oportunidades basadas en el avance conceptual de que los cambios estructurales medibles en las células pueden predecir la longitud de los telómeros», dijo Sinha. «Medir directamente la longitud de los telómeros requiere pruebas más complicadas y costosas que son difíciles de escalar.

«El único límite para el uso de un enfoque como TLPath es la disponibilidad de portaobjetos de histopatología escaneados.»

Si bien estos portaobjetos se crean comúnmente a partir de biopsias para que los patólogos los revisen en el curso de la atención clínica, rara vez se digitalizan y se ponen a disposición de los investigadores de manera similar al Genotype-Tissue Expression Project financiado por el NIH.

«Ya sean portaobjetos nuevos que se estén desarrollando hoy o aquellos que se conservan en biobancos, todo lo que necesitamos es que se escaneen, almacenen y compartan adecuadamente para permitir estudios a gran escala», dijo Sinha.

«Esto tiene el potencial de transformar nuestra capacidad para estudiar la biología de los telómeros, aprender más sobre el envejecimiento humano y, en última instancia, ayudar a las personas a preservar una mejor salud a medida que envejecen.»

Fuente:

Referencia del diario:

DOI: 10.1016/j.crmeth.2026.101336

0 comments
0 FacebookTwitterPinterestLinkedinEmail
Salud

Estrés infantil y problemas digestivos: nuevo estudio

by Editora de Salud
written by Editora de Salud

Un estudio reciente publicado en la revista Gastroenterology sugiere que el estrés en la primera infancia podría contribuir a problemas digestivos posteriores en la vida, debido a cambios en los sistemas nervioso simpático y gastrointestinal.

“Nuestra investigación demuestra que estos factores estresantes pueden tener un impacto real en el desarrollo de un niño y pueden influir en problemas gastrointestinales a largo plazo. Comprender los mecanismos involucrados puede ayudarnos a crear tratamientos más específicos”, afirmó la autora del estudio, Kara Margolis, directora del NYU Pain Research centre y profesora de patobiología molecular en la NYU College of Dentistry, así como de pediatría y biología celular en la NYU Grossman School of Medicine.

El abandono emocional y otras experiencias adversas en la primera infancia pueden afectar profundamente el desarrollo de un niño. Las investigaciones indican que el estrés en la primera infancia, tanto durante el embarazo como después del nacimiento, puede influir en la formación del cerebro y se asocia con un mayor riesgo de desarrollar afecciones de salud mental como la ansiedad y la depresión.

Investigadores del Pain Research centre de la NYU College of Dentistry buscaron comprender cómo estas dificultades moldean la comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino. Cuando esta comunicación se ve interrumpida, las personas pueden experimentar problemas digestivos, incluido el síndrome del intestino irritable, dolor abdominal y problemas de motilidad (como estreñimiento o diarrea).

“Cuando el cerebro se ve afectado, es probable que también lo esté el intestino, ya que ambos sistemas se comunican las 24 horas del día, los siete días de la semana”, explicó Margolis. “Existen datos que sugieren que el estrés en la primera infancia puede estar relacionado con trastornos gastrointestinales, pero queríamos analizar en profundidad los mecanismos y cómo funcionan estas vías intestino-cerebro.”

Los investigadores exploraron el estrés en la primera infancia de tres maneras diferentes utilizando modelos de ratones y dos grandes estudios en niños.

En el estudio con ratones, las crías neonatales fueron separadas de sus madres durante varias horas al día, un modelo de estrés en la primera infancia. Cuando los investigadores las examinaron varios meses después (equivalente a la edad adulta joven), los ratones presentaban niveles más altos de comportamientos similares a la ansiedad, dolor intestinal y problemas de motilidad. Los cambios en la motilidad variaron según el sexo, con ratonas experimentando diarrea y ratones machos experimentando estreñimiento.

Experimentos adicionales revelaron que diferentes vías pueden estar impulsando diferentes síntomas gastrointestinales. La interrupción de la señalización simpática al intestino resolvió los problemas de motilidad, pero no el dolor, mientras que las hormonas sexuales parecieron desempeñar un papel en el dolor, pero no en la motilidad. Las vías basadas en la serotonina parecen afectar tanto el dolor intestinal como la motilidad.

“Esto sugiere que no existe un enfoque único para tratar los trastornos de la interacción intestino-cerebro, y que cuando los pacientes experimentan diferentes síntomas, es posible que tengamos que dirigirnos a diferentes vías”, señaló Margolis.

La relación entre el estrés en la primera infancia y los problemas gastrointestinales observada en los experimentos preclínicos se reflejó en gran medida en dos grandes estudios en humanos. En uno de ellos, los investigadores analizaron un estudio poblacional realizado en Dinamarca de más de 40.000 bebés a lo largo de 15 años, la mitad de los cuales nacieron de madres con depresión no tratada durante o después del embarazo.

Descubrieron que la depresión durante y después del embarazo en madres que no tomaban antidepresivos se asoció con un mayor riesgo de que los niños fueran diagnosticados con numerosos trastornos digestivos, como náuseas y vómitos, estreñimiento funcional, cólicos y síndrome del intestino irritable. Este hallazgo se basa en un estudio previo dirigido por Margolis que determinó que las madres que toman antidepresivos durante el embarazo tienen más probabilidades de tener hijos diagnosticados con estreñimiento funcional.

“Los resultados digestivos para los niños parecen ser aún más profundos cuando la depresión de una madre no se trata, lo que sugiere que las madres que experimentan depresión deben recibir tratamiento durante el embarazo. Esto puede incluir medidas no médicas como la terapia, pero algunas mujeres embarazadas también pueden necesitar medicamentos para tratar su depresión”, dijo Margolis. “Este hallazgo también refuerza nuestro compromiso de desarrollar antidepresivos que no lleguen a la placenta, un enfoque de muchos de nuestros estudios actuales.”

En un segundo estudio en humanos, los investigadores analizaron datos de casi 12.000 niños en los EE. UU. Que participaron en el estudio NIH-financiado Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD). Examinaron experiencias infantiles adversas, incluido el abuso, el abandono y los problemas de salud mental de los padres, y si los niños tenían problemas digestivos a los nueve y diez años. Descubrieron que los síntomas gastrointestinales aumentaron con cualquier tipo de estrés en la primera infancia.

En los estudios en humanos, los investigadores no encontraron diferencias en los resultados digestivos entre hombres y mujeres que experimentaron estrés en la primera infancia, lo que sugiere que las dificultades durante esta etapa crítica del desarrollo pueden afectar la salud intestinal y del cerebro, independientemente del sexo.

En conjunto, los estudios demuestran que el estrés en la primera infancia puede moldear el desarrollo de la comunicación intestino-cerebro y contribuir a los síntomas gastrointestinales a largo plazo, incluidos el dolor y los problemas de motilidad. Al demostrar que diferentes vías modulan diferentes síntomas, los estudios futuros pueden explorar cómo dirigirse a vías individuales para tratar de manera más eficaz los problemas digestivos, como los trastornos de la interacción intestino-cerebro.

“Cuando los pacientes acuden con problemas intestinales, no deberíamos solo preguntarles si están estresados ​​en este momento; lo que sucedió en su infancia también es una pregunta muy importante y algo que debemos considerar”, dijo Margolis. “Esta historia de desarrollo podría, en última instancia, informar cómo entendemos cómo se desarrollan algunos trastornos de la interacción intestino-cerebro y cómo los tratamos en función de mecanismos específicos.”

Fuente:

Referencia del diario:

DOI: 10.1053/j.gastro.2026.02.030

0 comments
0 FacebookTwitterPinterestLinkedinEmail
Salud

Vitamina B2 y Cáncer: Sensibilización a la Ferroptosis

by Editora de Salud
written by Editora de Salud

Investigadores de la Universidad de Würzburg, en Alemania, han descubierto que la falta de vitamina B2, también conocida como riboflavina, hace que las células tumorales sean más susceptibles a un tipo específico de muerte celular llamada ferroptosis.

El cuerpo humano no puede producir vitamina B2 por sí solo, por lo que es necesario obtenerla a través de la dieta. Esta vitamina se encuentra en productos lácteos, huevos, carne y verduras de hoja verde, y el metabolismo la convierte en moléculas que protegen a las células del daño oxidativo, entre otras funciones.

El estudio, realizado en el Centro Rudolf Virchow (RVZ) de la Universidad Julius-Maximilians de Würzburg (JMU), reveló que esta función protectora de la vitamina B2 también tiene un lado negativo: también protege a las células cancerosas. Según Vera Skafar, estudiante de doctorado que participó en la investigación, “La vitamina B2 juega un papel crucial en la protección de las células cancerosas contra la ferroptosis, una forma especial de muerte celular programada”. Los resultados de la investigación han sido publicados en la prestigiosa revista Nature Cell Biology.

¿Cómo se relacionan la vitamina B2 y la ferroptosis?

El cuerpo humano utiliza la muerte celular programada para eliminar las células dañadas o peligrosas de forma controlada, sin causar inflamación en los tejidos circundantes. La ferroptosis, en particular, está asociada a diversas afecciones patológicas, como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. A diferencia de otras vías de muerte celular, la ferroptosis se desencadena cuando la peroxidación lipídica impulsada por el hierro supera la protección antioxidante de la célula. Las células cancerosas a menudo evitan la ferroptosis potenciando los sistemas de defensa redox. Este estudio destaca el metabolismo de la vitamina B2 como un contribuyente importante a estas defensas, lo que sugiere que atacar los cofactores derivados de la riboflavina podría debilitar la resistencia a la ferroptosis y hacer que los tumores sean más vulnerables.

Un posible inhibidor

La proteína FSP1, un foco de investigación del grupo, es uno de los componentes responsables de proteger a las células sanas de la muerte celular. La vitamina B2 apoya a la proteína en esta tarea. Utilizando la edición del genoma y modelos de células cancerosas, los investigadores observaron que una deficiencia de la vitamina hacía que las células cancerosas fueran más susceptibles a la ferroptosis.

Idealmente, sería posible utilizar esto terapéuticamente: desactivar la vía metabólica de la vitamina B2 y, por lo tanto, desencadenar específicamente la muerte de las células cancerosas. «Sin embargo, todavía falta un inhibidor que pueda hacer esto», afirma Skafar. Los investigadores abordaron esta limitación utilizando roseoflavina, un compuesto natural con una estructura similar a la vitamina B2 y producido por bacterias.

En camino hacia terapias contra el cáncer dirigidas utilizando la ferroptosis

En el laboratorio, el equipo del profesor Friedmann Angeli probó la sustancia activa en modelos de células cancerosas: «Resultó que la roseoflavina desencadena la ferroptosis en bajas concentraciones», dice el líder del grupo, «nuestros experimentos demuestran la viabilidad de este concepto». El estudio allana así el camino para el desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas basadas en la ferroptosis.

En el siguiente paso, el grupo de trabajo del RVZ se centrará en el desarrollo de inhibidores del metabolismo de la vitamina B2, con el objetivo de evaluar su uso en modelos preclínicos de cáncer.

Friedmann Angeli añade: «La ferroptosis no es relevante solo para el cáncer. Cada vez hay más evidencia que sugiere que también contribuye a los procesos patológicos en las enfermedades neurodegenerativas y al daño tisular tras un trasplante de órganos o una lesión por isquemia-reperfusión». Comprender cómo el metabolismo de la vitamina B2 influye en la ferroptosis podría tener, por lo tanto, implicaciones más amplias para las enfermedades en las que está implicada una ferroptosis excesiva o insuficiente.

Financiación

El estudio recibió financiación del programa prioritario «Ferroptosis: de las bases moleculares a las aplicaciones clínicas» (SPP2306) de la Fundación Alemana de Investigación (DFG). También se llevó a cabo bajo el proyecto DeciFerr (Deciphering and exploiting ferroptosis regulatory mechanism in cancer) liderado por el profesor Friedmann Angeli. Este ha sido financiado por el Consejo Europeo de Investigación (ERC) desde mayo de 2024 con una beca Consolidator ERC y casi dos millones de euros.

Fuente:

Referencia del diario:

Skafar, V., et al. (2026). Riboflavin metabolism shapes FSP1-driven ferroptosis resistance. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-025-01856-x. https://www.nature.com/articles/s41556-025-01856-x

0 comments
0 FacebookTwitterPinterestLinkedinEmail
Salud

Proteínas Flexibles: Clave de su Función sin Estructura Fija

by Editora de Salud
written by Editora de Salud

Un nuevo estudio de la LMU revela cómo las proteínas pueden funcionar de manera fiable incluso sin una estructura 3D estable, destacando la importancia crucial no solo de los motivos de secuencia cortos, sino también de las características químicas.

Muchas proteínas no solo están compuestas por componentes establemente plegados, sino que también contienen partes flexibles conocidas como regiones intrínsecamente desordenadas (RID). Estas regiones no forman una estructura tridimensional estable, pero desempeñan funciones clave en la célula. «Estas regiones desordenadas comprenden alrededor de un tercio de todas las estructuras proteicas. Recientemente, han recibido mucha atención, ya que se ha hecho evidente que participan en una gama particularmente variada de interacciones, son capaces de formar condensados biomoleculares y están involucradas en prácticamente todas las funciones celulares principales», explica el profesor Philipp Korber, líder del grupo en la Cátedra de Biología Molecular del Centro Biomédico de la LMU.

Estas regiones desordenadas han desconcertado durante mucho tiempo a los investigadores: sus secuencias lineales de aminoácidos a menudo apenas se conservan durante la evolución, a pesar de que su función permanece igual. Un nuevo estudio, publicado recientemente en la revista Nature Cell Biology, resuelve esta aparente contradicción. Según los autores, las variadas combinaciones de dos propiedades son decisivas: la secuencia lineal de aminoácidos de tramos cortos (motivos) y las características químicas de la región más amplia en su conjunto.

Segmentos flexibles con un papel crucial

Para su trabajo, los investigadores de la LMU Munich, la Universidad Técnica de Munich (TUM), Helmholtz Munich y la Universidad de Washington en St. Louis investigaron un segmento proteico desordenado esencial de la proteína de levadura Abf1. Utilizando este sistema modelo fácil de manipular, experimentaron sistemáticamente con más de 150 variantes de Abf1 para ver qué secuencias modificadas y, en algunos casos, recién diseñadas podían reemplazar la función del segmento natural. Sus resultados mostraron que los motivos de unión cortos desempeñan un papel importante, es decir, pequeños segmentos de secuencia lineal que permiten contactos moleculares muy específicos. Otra contribución importante, descubrieron, proviene del contexto químico general, como la cantidad de cargas negativas y los aminoácidos solubles en agua o poco solubles dentro de la región desordenada. Es la interacción de estos dos aspectos –los motivos lineales y el contexto químico más amplio– lo que determina si la región proteica es funcional.

«Las regiones intrínsecamente desordenadas parecen contradictorias a primera vista: son biológicamente muy importantes, pero a menudo no se explican suficientemente por las comparaciones clásicas de secuencias», afirma Korber, quien dirigió el estudio junto con Alex Holehouse, profesor de Bioquímica y Biofísica Molecular en la Universidad de Washington. «Nuestros resultados muestran que su función no depende de un plano lineal conservado, sino de la interacción variable de diferentes proporciones de motivos de secuencia lineales y características fisicoquímicas».

Cuando la química equilibra la ausencia de un motivo

Particularmente sorprendente fue un hallazgo que es relevante más allá del sistema modelo específico: un motivo de unión que es indispensable en la región proteica naturalmente evolucionada puede volverse prescindible en ciertas condiciones. Esto se debe a que las características químicas del contexto de secuencia circundante pueden modificarse de tal manera que equilibren la pérdida de función. Por el contrario, no es suficiente simplemente retener la composición aproximada de una región cuando el motivo crítico se destruye o el contexto químico es desfavorable. El estudio demuestra así que las RID operan en una especie de paisaje funcional en el que varias soluciones moleculares pueden conducir al mismo resultado.

«Esto amplía enormemente el espacio de posibles secuencias funcionales», señala Korber. «La evolución de las regiones intrínsecamente desordenadas puede utilizar claramente diversas estrategias moleculares y aún así mantener la misma función biológica. Esto nos ayuda a comprender por qué estas regiones proteicas pueden ser tan variables en el curso de la evolución sin perder su función».

Nuevas perspectivas para la biología evolutiva y la medicina

El trabajo proporciona así un marco general para comprender mejor la evolución de las regiones proteicas desordenadas. Al mismo tiempo, abre nuevas perspectivas para la investigación biomédica. Muchos cambios relevantes para la enfermedad afectan a estos segmentos proteicos flexibles, cuya importancia ha sido difícil de evaluar hasta la fecha. Si su función surge no solo de una secuencia exacta, sino de una interacción de motivos y características químicas, esto podría ayudar a los investigadores a interpretar mejor las mutaciones en el futuro y a diseñar proteínas sintéticas de manera más específica.

Fuente:

Ludwig-Maximilians-Universität München

Referencia del diario:

DOI: 10.1038/s41556-025-01867-8

0 comments
0 FacebookTwitterPinterestLinkedinEmail
Salud

Alzheimer: IA detecta cambios en proteínas sanguíneas para diagnóstico precoz

by Editora de Salud
written by Editora de Salud

Científicos combinan proteómica avanzada e inteligencia artificial para revelar cambios estructurales en proteínas sanguíneas que podrían ayudar a distinguir la enfermedad de Alzheimer temprana del deterioro cognitivo leve.

Estudio: Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease. Crédito de la imagen: Beyond This/Shutterstock.com

Un estudio reciente publicado en Nature Aging combinó proteómica estructural basada en espectrometría de masas con aprendizaje automático para establecer una estrategia de investigación mínimamente invasiva, confiable y potencialmente escalable para la detección temprana y la clasificación de la enfermedad de Alzheimer (EA) y afecciones cognitivas relacionadas.

Alteración de la homeostasis proteica y biomarcadores estructurales en la enfermedad de Alzheimer

La proteostasis, o homeostasis proteica, se refiere a los procesos celulares que mantienen el correcto plegamiento, estabilidad y degradación de las proteínas. Estos mecanismos son cruciales, ya que una proporción sustancial de las proteínas recién sintetizadas pueden plegarse incorrectamente, interrumpiendo la función celular normal si no son gestionadas por los sistemas de control de calidad celular.

En la EA, la maquinaria responsable de la proteostasis se vuelve menos efectiva, lo que permite la acumulación de proteínas mal plegadas y componentes celulares dañados con el tiempo. Esta alteración de la eliminación favorece la acumulación temprana de agregados de beta-amiloide, cúmulos anormales de proteínas que pueden formarse en el cerebro años antes de que aparezcan los primeros signos de los síntomas de Alzheimer. Una comprensión integral de los cambios conformacionales e interacciones de las proteínas, más allá del enfoque tradicional en las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, podría revelar mecanismos de la enfermedad y biomarcadores estructurales basados en el plasma.

La apolipoproteína E (APOE) es una proteína plasmática polimórfica con tres isoformas principales (ε2, ε3, ε4) que difieren en uno o dos aminoácidos, lo que lleva a propiedades de unión alteradas. El alelo ε4 está fuertemente asociado con un mayor riesgo de EA, mientras que ε2 confiere protección. A pesar de la extensa caracterización de los perfiles de expresión del genotipo APOE y los efectos de la red, el impacto de las variantes de APOE en la estructura de las proteínas que interactúan con ApoE permanece poco explorado.

Los síntomas neuropsiquiátricos (SNP) son frecuentes en la EA, con diferencias de sexo en la progresión y la sintomatología. Las mujeres tienden a experimentar un declive cognitivo más rápido y tasas más altas de delirio, mientras que los hombres exhiben mayor apatía y agitación. A pesar de los crecientes esfuerzos para definir los correlatos moleculares de los SNP, la relación entre el sexo y los SNP sigue siendo poco clara debido a la heterogeneidad clínica en la EA.

Evaluación de las alteraciones estructurales de las proteínas en la enfermedad de Alzheimer

Se recolectaron muestras de sangre de participantes en la Universidad de California, San Diego (UCSD) y los Centros de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad del Sur de California. La patología de Alzheimer en la cohorte de UCSD se basó en mediciones de beta-amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR), mientras que el estado clínico en las cohortes se evaluó utilizando criterios de diagnóstico establecidos. Los participantes fueron evaluados semestralmente para la función cognitiva y categorizados utilizando criterios estándar, incluido el Clinical Dementia Rating (CDR) y las pruebas neuropsicológicas.

Las muestras de péptidos se analizaron mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) acoplada a un espectrómetro de masas timsTOF Pro. Se utilizó un marco de aprendizaje automático para clasificar los datos de espectrometría de masas, con una red neuronal profunda seleccionada después de la evaluación comparativa con 17 algoritmos adicionales de aprendizaje automático.

Identificación de biomarcadores estructurales sanguíneos para la detección temprana de la EA

Se obtuvieron un total de 520 muestras de sangre de dos grandes cohortes. Al combinar los hallazgos de la evaluación sanguínea con datos clínicos y de biomarcadores detallados, incluidas pruebas cognitivas y mediciones del líquido cefalorraquídeo (LCR), cuando estuvieron disponibles, los investigadores clasificaron el estado y la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA).

Cabe destacar que ambas cohortes estaban bien emparejadas por edad y se realizó la genotipificación de APOE. Como se esperaba, las puntuaciones cognitivas, como el MMSE (Mini-Mental State Examination) y el CDR-SUM (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes), se correlacionaron de manera confiable con el aumento de la gravedad de la enfermedad, anclando el estudio en métricas clínicas establecidas.

Se realizó un perfilado covalente de proteínas (CPP) para medir la accesibilidad de los residuos de lisina en las proteínas sanguíneas, lo que sirve como un indicador del estado conformacional de la proteína. Esta técnica detectó cambios estructurales sutiles en las proteínas, un enfoque novedoso, ya que la mayoría de los estudios se centran solo en la cantidad de proteínas. Los autores se centraron en proteínas abundantes para una posible traducción clínica.

Curiosamente, el estudio actual observó que las alteraciones en la estructura de la proteína, en lugar de la abundancia, se correlacionaron más fuertemente con la EA. A medida que la enfermedad progresaba, las proteínas mostraban menos lisinas accesibles y mayor variabilidad, lo que indica que la pérdida de la homeostasis proteica puede representar una característica molecular importante de la enfermedad de Alzheimer. Los cambios estructurales de las proteínas no siempre fueron lineales, y algunos aparecieron temprano en la enfermedad y otros más tarde. Esta no linealidad sugiere que los cambios de conformación de las proteínas podrían servir como indicadores sensibles, que potencialmente detectan la enfermedad antes que los marcadores tradicionales.

APOE ε4 se asoció con una menor accesibilidad de proteínas en varias proteínas, notablemente C1QA y SERPINA3. El modelado computacional sugirió que estos cambios podrían reflejar interacciones proteína-proteína alteradas, ofreciendo información sobre cómo la genética podría dar forma a la estructura de las proteínas en la EA. El modelado computacional proporcionó soporte estructural para estas asociaciones observadas experimentalmente, sugiriendo que el genotipo APOE puede influir en los cambios estructurales en las proteínas circulantes y, por lo tanto, arrojar luz sobre los fundamentos moleculares del riesgo de EA.

El estudio actual también encontró que la disminución de la accesibilidad de las proteínas se correlacionó con la gravedad de los SNP, y varias proteínas mostraron asociaciones específicas de sexo, muchas vinculadas a la amiloidosis y las vías establecidas de la EA. Las puntuaciones de los SNP fueron más poderosas en el diagnóstico en las mujeres, y las proteínas, como CLUS e ITIH2, exhibieron cambios estructurales específicos de sexo notables que reflejaron la etapa de la enfermedad y la carga de los síntomas. Este hallazgo sugiere que los patrones de biomarcadores informados por el sexo podrían mejorar potencialmente la precisión del diagnóstico, aunque se necesita una mayor investigación.

Un panel de diagnóstico para el diagnóstico de la EA

Los autores desarrollaron un panel de múltiples marcadores que comprende C1QA, CLUS y ApoB, utilizando aprendizaje automático. Su modelo de aprendizaje profundo logró aproximadamente un 83 % de precisión en la distinción entre casos de salud, MCI y EA, superando significativamente a los modelos basados únicamente en la abundancia de proteínas.

La mayoría de las clasificaciones erróneas se limitaron a etapas de enfermedad adyacentes, lo que demuestra la discriminación matizada del panel. La solidez del panel se demostró además, con una precisión constante incluso con la imputación de datos entre diferentes cohortes. Los autores también informaron que la edad no confundió significativamente el rendimiento del panel de múltiples marcadores, lo que respalda la confiabilidad y la potencial generalización de los hallazgos.

Los marcadores estructurales demostraron fuertes correlaciones con las puntuaciones cognitivas y asociaciones moderadas con las medidas de imagen cerebral, incluidos los índices derivados de la resonancia magnética asociados con la patología de Alzheimer y los biomarcadores del LCR, lo que confirmó su relevancia clínica y patológica. Cabe destacar que estas medidas basadas en sangre ofrecen una alternativa menos invasiva a los diagnósticos existentes.

En el análisis longitudinal, el panel de marcadores rastreó la progresión de la enfermedad con aproximadamente un 86 % de precisión dentro de la ventana de seguimiento relativamente corta del estudio y mostró cambios que correspondieron a los cambios en el estado de diagnóstico, lo que destaca su promesa para monitorear los cambios fisiológicos en curso en la EA.

Conclusiones

El estudio actual demuestra que un panel sanguíneo que evalúa los cambios estructurales en las proteínas C1QA, CLUS y ApoB proporciona un enfoque experimental de biomarcadores prometedor para diagnosticar y rastrear la EA. Al priorizar la conformación de la proteína en lugar de la abundancia, el enfoque allana el camino para diagnósticos menos invasivos que podrían respaldar estrategias de detección temprana si se validan en estudios más amplios, prospectivos y a largo plazo.

Download your PDF copy by clicking here.

Journal reference:

  • Son, A., Kim, H., Diedrich, J. K., Bamberger, C., Wilkins, H. M., Burns, J. M., Morris, J. K., Rissman, R. A., Swerdlow, R. H., & Yates, J. R. (2026). Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease. Nature Aging. 1-15. DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-026-01078-2. https://www.nature.com/articles/s43587-026-01078-2

0 comments
0 FacebookTwitterPinterestLinkedinEmail
Newer Posts
Older Posts